恩度聯合TACE并持續恩度靜脈滴注治療原發性肝癌臨床觀察

摘要：目的觀察肝動脈化療栓塞(TACE)聯合重組人血管內皮抑制素（恩度）介入栓塞，并在術后持續靜脈滴注恩度治療原發性肝細胞癌的療效及其安全性。方法99例原發性肝細胞癌患者接受肝動脈化療栓塞聯合血管內皮抑制素介入治療，治療方案為TACE聯合恩度介入栓塞，并在栓塞后第2d持續靜脈滴注恩度7d。觀察治療后不良反應和近期療效，以評價治療的安全性和有效性。結果99例原發性肝細胞癌患者接受肝動脈化療栓塞聯合血管內皮抑制素介入治療后，按照RECIST標準評價療效，近期療效顯示，完全緩解3例，部分緩解63例，疾病穩定27例，疾病進展6例，有效率為66.7%，疾病控制率為94.0%。主要不良反應為Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制，惡心嘔吐，白細胞降低，主要與化療藥物有關，恩度引起的心臟毒性有5例，均為輕微一過性的，未發生嚴重的治療相關不良反應。結論肝動脈化療栓塞(TACE)聯合重組人血管內皮抑制素（恩度）介入栓塞，并在術后持續靜脈滴注恩度治療原發性肝細胞癌是安全有效的，值得臨床進一步推廣試用。

關鍵詞：恩度；TACE;肝癌原發性肝癌 (hepatocelluar carcinoma，HCC) 是常見的富血管性惡性腫瘤，在我國發病率和死亡率均極高，且大部分 HCC患者在就診時已失去手術機會。傳統的細胞毒性化療對HCC沒有明確的效果，對于已經發生轉移的 HCC 還缺乏有效的全身治療手段，經肝動脈化療栓塞術(transarterial chemoembolization，TACE)是目前肝癌治療首選的非手術治療方法。影響TACE的療效的重要因素之一就是由于TACE術后腫瘤血管新生與腫瘤乏氧[1]，其中血管發生的調節通路成為重要的靶點之一[2]。重組人血管內皮抑制素(商品名為Endostar，恩度)是我國自主研發的生物一類新藥[3]，能夠抑制血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) 的升高，從而抑制腫瘤新生血管形成。滕皋軍教授研究證實[4]，恩度聯合TACE能夠改善TACE引起的乏氧和VEGF升高等問題，減少肝動脈供血，縮小腫瘤體積。然而，關于TACE聯合恩度介入栓塞后，并在術后持續靜脈滴注恩度治療原發性肝細胞癌的療效報道較少，我們回顧性分析了99例初治HCC患者應用恩度聯合TACE治療的療效，總結如下。

1資料與方法

1.1一般資料2010年9月~2013年9月入住本科的原發性HCC患者，手術無法切除，欲行肝動脈化療栓塞患者；經影像學和病理學診斷明確； KPS體能狀態評分≥70；肝功能 Child- Pugh分級為A級和B級；無骨髓抑制，無遠處轉移；術前未行其他治療，病灶最大致敬不超過12cm。最終，共有99例入組，見表1。

1.2方法手術日行Seldingers法經股動脈穿刺插管至腹腔干及腸系膜上動脈后造影，明確腫瘤供血動脈后超選擇性插管至腫瘤供血動脈，先以灌注5-FU 1.0g+奧沙利鉑130mg/m2，后使用恩度15~30mg+碘油5～20mL制成混懸液后栓塞，最后用明膠海綿顆粒或條進行栓塞。術后第2d應用恩度15mg+生理鹽500mL，緩慢靜脈滴注7d后停止。

1.3療效評價標準按照WHO制定的RECIST實體瘤療效評價標準，分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩定(SD)，進展(PD)，以(CR+PR) /總體為有效率(RR)，(CR+PR+SD) /總體為疾病控制率(DCR)。

1.4不良反應評價標準治療結束后4w，毒副反應評價按照NCI-CTC 3.0版毒副反應判定標準進行評價。觀察治療過程中的毒副作用。主要觀察生化功能和骨髓抑制情況，惡心嘔吐等情況，心電圖等的變化，

1.5統計學方法采用描述性統計法 。

2結果

2.1療效99例患者均可評價近期療效，完全緩解3例，部分緩解63例，疾病穩定27例，疾病進展6例，有效率為66.7%，疾病控制率為94.0%。6例疾病進展患者中，1例發生肺轉移，1 例發生門靜脈轉移，其余4例均為局部進展。

2.2由于治療過程中應用化療藥物，所以不良反應的觀察主要集中在恩度的心臟毒性方面。5例患者出現胸悶不適，但均無心電圖改變，無心絞痛及心律失常等不良反應，藥物簡單處理后癥狀緩解，不影響繼續使用。主要不良反應包括Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制，白細胞輕度減少和谷草氨酸轉氨酶升高，主要與化療藥物有關，并不影響繼續按方案用藥。

3討論

1971年Folkman教授提出抗血管生成治療（Anti-angiogenesis therapies）理念，提示實體瘤的治療到達一個新的領域。所涉及的理念主要內容為[5]，血管生成過程是受嚴密調控的過程，該過程處于血管生成促進因子和血管生成抑制因子的共同調控之下。最初，1~2mm以下腫瘤周圍沒有血管，只能從體液中獲得營養，當腫瘤繼續生長時，腫瘤開始分泌促血管生長因子，血管新生開始，新生的血管將腫瘤包圍，為腫瘤的生長提供營養，同時腫瘤細胞進入血管內，并隨循環系統轉移至遠處。腫瘤需要新生血管供應營養才能高速增殖，癌細胞也可以通過血管擴散，因此通過阻斷新生血管生成，就可能達到控制腫瘤生長、轉移的目的。 根據血管生成過程所設計出的血管生成抑制劑，可針對血管生成過程中的某一環節阻斷腫瘤血管的生成。抗血管生成藥物也成為研發的熱點，包括貝伐珠單抗、索拉菲尼和恩度等產品相繼問世，它們具有毒性小、抗瘤譜廣和不易耐藥等優點[6]。但是對腫瘤細胞和已經形成的腫瘤血管沒有直接的破壞作用，往往需要聯合化療才會顯示較好的療效[7]。重組人血管內皮抑制素（rh-endostatin，商品名：恩度）是我國學者羅永章研發的一類生物新藥。它是在內皮抑制素的氨基端加上9個氨基酸序列[8]。多中心 III 期臨床試驗證明，重組人血管內皮抑制素與 NP 化療方案聯合可顯著提高晚期非小細胞肺癌（Non-small cell lung carcinoma， NSCLC）患者的療效，包括TTP，OS，ORR等，同時不增加不良反應[3]。理論上，TACE 與抗血管生成藥物具有互補性。首先，TACE 阻止肝動脈血供，但是肝內腫瘤細胞因為在乏氧的條件下，會自動分泌VEGF，進而促進血管生成，為復發和轉移創造條件，而抗腫瘤血管生成藥物則能抑制VEGF表達，下調血管生成因子抑制血管生成。而在另一方面，抗血管生成藥物因其低毒，對腫瘤細胞新生腫瘤血管沒有直接破壞作用。恩度聯合TACE的療效目前已經得到較為廣泛的認可，但是對于在恩度聯合TACE術后持續靜脈滴注恩度的有效性目前探索性的研究和報道極少？為了驗證這個問題我們設計本課題。我們將恩度與碘化油混合成混懸液后行肝動脈栓塞，一方面碘化油直接阻斷癌組織的供血動脈而使腫瘤細胞缺血死亡，另一方面利用化療藥物對血管內皮的損傷作用使血管閉塞 ，并具有對腫瘤細胞的化療藥物毒性作用使腫瘤細胞壞死，同時利用恩度的抗腫瘤血管生成作用，通過分子水平抑制腫瘤血管生成，使腫瘤血管內皮細胞休眠、衰老或凋亡，從而間接抑制癌細胞的生長。本課題以肝動脈化療栓塞(TACE)聯合重組人血管內皮抑制素（恩度）介入栓塞，并在術后持續靜脈滴注恩度治療原發性肝細胞癌，評價聯合治療的安全性和有效性，有效率為66.7%，疾病控制率為94.0%。是安全有效的，值得臨床進一步推廣試用。

參考文獻：

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編輯/孫杰