川芎嗪聯合曲美他嗪防治5-氟尿嘧啶致心肌缺血性改變的臨床觀察

摘要：目的 探討川芎嗪聯合曲美他嗪防治5-氟尿嘧啶致心肌缺血性改變的療效。方法 選擇80例中晚期惡性腫瘤患者，隨機分為兩組，兩組均采用同樣的以5-氟尿嘧啶為主的綜合化療方案。在此基礎上，治療組加用川芎嗪及曲美他嗪，兩組均于化療前后進行心電圖檢查，觀察臨床癥狀及心電圖缺血性改變的情況，比較兩組療效。結果 化療后治療組較對照組發生心肌缺血性改變的例數明顯減少，二者對比有顯著性差異（P<0.05）。結論 川芎嗪聯合曲美他嗪防治5-氟尿嘧啶致心肌缺血性改變是有效的。

關鍵詞：川芎嗪；曲美他嗪；5-氟尿嘧啶；心肌缺血性改變5-氟尿嘧啶(5-FU)是常用的抗腫瘤藥，已廣泛應用于治療多種腫瘤，尤其是上皮來源的惡性腫瘤，如消化道、乳腺、頭頸部等。其除了具有消化道反應、骨髓抑制等常見副作用外，由其引發的心臟毒性也不容忽視，尤以心肌缺血性改變為甚，臨床主要表現為胸悶、心前區痛等[1]。據報道，心臟毒性可從無癥狀的心電圖描記異常到最后發展為引起致命的心肌梗死[2]。本文試用川芎嗪聯合曲美他嗪防治5-氟尿嘧啶致心肌缺血性改變，取得較好療效，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料本文觀察根據患者病史、體檢、相關輔助檢查及病理學檢查均確診為中晚期不能手術治療的惡性腫瘤患者。80例均為2008年5月~2013年5月在本院治療的患者。隨機分為治療組和對照組，治療組為40例，年齡22~67歲，男26例，女14例，其中胃癌22例，結腸癌10例，食管癌8例。對照組40例，35~73歲，男29例，女11例，其中胃癌19例，結腸癌15例，食管癌6例。兩組患者性別，年齡及臨床情況，經統計學處理，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法兩組均采用同樣的以靜脈滴注5-氟尿嘧啶為主的綜合化療方案，在此基礎上，治療組加用鹽酸川芎嗪注射液（可杰星，國藥準字H20031302合肥平光制藥有限公司40mg/支） 及曲美他嗪片，具體用法為鹽酸川芎嗪160mg，溶解于5%葡萄糖250ml，靜脈點滴，于D1-D7應用，曲美他嗪20mg/次，口服，3次/d，自化療前3d開始服用，至化療療程全部結束后4w。

1.3觀察方法兩組化療前均行血、尿常規，肝、腎功能及心電圖檢查，以了解心、肝、腎等重要臟器的功能，排除有嚴重心肺疾病及不能耐受化療者。觀察指標包括化療前后心電圖及化療期間有無心臟不適（胸悶、心前區痛），然后進行統計學處理。

1.4統計學處理文中數據比較應用t檢驗。P<0.05有統計學意義。

2結果

2.1化療療程完成情況評價治療組均順利完成整個化療療程，而對照組有1例因胸悶而終止當次化療。兩組差異無統計學意義（P>0.05）。

2.2發生心肌缺血性改變評價①臨床癥狀：主要是胸悶、心前區痛。治療組中有0例，對照組中有3例（7.5%），兩組患者臨床表現差異有統計學意義（P<0.05）；②心電圖：心電圖缺血性改變包括ST-T段下降、T波低平或是倒置。其中治療組心電圖異常1例（2.5%），對照10例（25%），兩者比較差異有統計學意義（P<0.05）。治療組1例表現為T波低平，但臨床無不適癥狀。對照組中有3例ST-T段下降，6例T波低平，1例T波倒置，有2例表現為胸痛但其血清心肌酶正常，未予處理自行恢復，有1例胸悶含服硝酸甘油片后可緩解，其余7例無不適癥狀。治療組中整個治療過程中無1例因鹽酸川芎嗪及曲美他嗪的不良反應停藥。

3討論

5-氟尿嘧啶是一種常見的抗代謝類抗癌藥，它的主要不良反應是胃腸道反應及造血系統毒性，但由它引起的心臟毒性已經日益引起重視，尤其是心臟缺血性改變。5-氟尿嘧啶致心肌缺血性改變的病理生理及可能機制[2]：①冠狀動脈痙攣：在眾多發生機制中，比較肯定的機制是冠狀動脈痙攣，已經被多位學者經冠狀動脈造影證實[2]。有作者發現，其特征性心電圖及臨床表現與可逆性缺血性心臟病相似；②5-氟尿嘧啶導致心肌缺氧：氟尿嘧啶可能通過直接干擾心肌代謝，導致細胞缺氧，因此，具有缺血性心臟病的特點。

研究表明[2]，5-氟尿嘧啶導致心肌缺氧原因主要有：①5-氟尿嘧啶經肝代謝成為具有心臟毒性的化合物氟乙酸鹽，該化合物誘導心肌丟失高能量的磷酸鹽；②心肌組織抗氧化劑防御能力降低的假說；③可能是紅細胞傳遞氧的能力下降所引起。在接受5-氟尿嘧啶化療的患者中，心動圖記錄結果顯示，68%~88%的患者有特征性缺血性改變，38%的患者有心律不齊，也有部分患者心電圖正常，而這些患者中只有4%的比例會發展為癥狀性心絞痛[2]。

而治療組中使用的曲美他嗪可特異性地抑制脂肪酸氧化，具有抗心肌缺血的作用，其拮抗5-氟尿嘧啶心肌毒性的作用機制[3]包括：①選擇性的抑制脂肪酸氧化，使線粒體轉移為碳水化合物氧化來改變ATP產生的途徑，以改善心肌缺血；②抗氧自由基作用，降低冠心病患者氧自由基生成與脂質過氧化，防止氧自由基所致的細胞膜及線粒體的損傷；③增加NO釋放和抑制內皮素釋放，舒張血管，降低血管阻力，增加冠脈血流量和周圍循環血流量，從而改善心肌氧的供需平衡；④促進側枝循環的形成，改善冠脈循環；⑤降低血漿中超氧化物歧化酶的水平，減少丙二醛的聚集來阻止心肌細胞凋亡和I/R損傷[3]。而川芎嗪是從中藥川芎中分離出來的，該藥主治活血行氣、祛風止痛，用于心血瘀阻證類冠心病、高血壓、缺血性疾病和頭痛[4]。國內學者姜宏等研究[5]發現，川芎嗪對心血管系統具有多重保護作用：①抗心肌缺血再灌注損傷；②鈣的拮抗作用；③減輕心房纖維化減少房顫的發生；④抑制心肌肥厚；⑤促進缺血心肌血管新生；⑥抗血栓、抗炎、改善微循環。還有研究表明[1]，5-氟尿嘧啶化療的同時加用川芎嗪組心臟毒性發生率明顯低于單純化療組，說明川芎嗪對于5-氟尿嘧啶引起的心臟毒性有防治作用。故本方法可有針對性的對5-氟尿嘧啶致心肌缺血性改變的病因即冠脈痙攣及心肌細胞缺氧而產生有效的防治，從而減少心肌缺血性改變的發生，有效地預防急性冠脈綜合征的發生。

綜上所述，我們應用川芎嗪聯合曲美他嗪防治5-氟尿嘧啶所致心肌缺血性改變收到了良好的效果。化療后，心肌缺血性改變無論是臨床癥狀還是心電圖變化，治療組均較對照組明顯減少，二者對比有顯著的差異性（P<0.05）。因此，川芎嗪聯合曲美他嗪在靜脈滴注5-氟尿嘧啶的化療患者中能有效地預防及改善心肌缺血性改變，并提高腫瘤患者對化療的耐受力，且這兩種藥物應用范圍廣，毒副作用低，適合在基層醫院推廣。

參考文獻：

[1]劉雨晴，陳國榮，王子兵.川芎嗪防治5-氟尿嘧啶心臟毒性的臨床觀察[J].腫瘤防治研究，2012，39(6):728-730.

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[3]蘇定馮，陳豐院，主編.心血管藥理學[M].第4版.北京：人民衛生出版社，2011：415.

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[5]姜宏，施廣飛，朱珠，等.川芎嗪對心血管作用研究進展[J].中國臨床藥理學與治療學，2007，12(5):484-487.

[6]胡國芬，王建平.川芎嗪的藥理作用及臨床應用進展[J].中國藥物與臨床，2006，6（10）：773-774.

編輯/哈濤