小兒病毒性心肌炎病原學與免疫機制研究

摘要：目的研究小兒病毒性心肌炎病原學與免疫學機制并加以詳細闡述；方法根據近年來臨床與實驗室對小兒病毒性心肌炎致病機理的研究資料以及對相關文獻的查閱進行分析；結果小兒病毒性心肌炎主要由腸道病毒柯薩奇病毒B3(CVB3)引起的，病毒作用在心肌細胞所產生的毒蛋白影響了心肌細胞的正常生理功能與活性，使心肌細胞死亡；機體對致病病原產生了免疫應答反應并啟動細胞與體液免疫釋放自然殺傷細胞(NK)及T細胞群，識別并攻擊已感染的心肌細胞以及釋放相關因子并提呈抗原；結論病毒對宿主心肌細胞直接的損害與自身免疫應答過程中的免疫因子對心肌細胞的損傷是病毒性心肌炎主要的發病機制。

關鍵詞：病毒性心肌炎；病原學；免疫機制小兒病毒性心肌炎(viral myocarditis VMC)是由病毒感染所引起的，以局限性或彌漫性的間質性炎性細胞浸潤，心肌壞死及心肌炎性病變為主要特征的小兒常見病與多發病[1]。以2~4歲小兒發病多見，根據近年來統計發現，其發病率呈上升趨勢，嚴重危害患兒的身心健康[2]。VMC發展致病的主要機制是病毒對心肌細胞的直接損傷與隨后發生的免疫應激作用[3]。本文結合近年來對小兒病毒性心肌炎的研究進展對此病的發病機制、病原學以及免疫機制進行詳細闡述說明。

1小兒病毒性心肌炎

1.1臨床表現患兒均有輕重不同的前驅癥狀，主要為發熱、全身不適、咽痛、肌痛、腹瀉和皮疹。臨床常見癥狀有乏力、蒼白、多汗、發熱、心前區不適、胸悶胸痛、發紺氣促，少數表現為突然煩躁不安、面色蒼白、四肢濕冷、末梢發紺、抽搐，嚴重者伴有心律失常、心力衰竭、心源性休克甚至是死亡[4，5]。

1.2臨床診斷血清病毒檢測：當血清病毒特異性IgG降低、IgM和IgA增高，同時伴心臟癥狀，表明可能患有VMC[6]。心肌活檢:可以對不明原因的急慢性心肌炎建立病理組織學和病毒學診斷，同時對臨床評價、預后和治療有重要作用[7]。也可以采用超聲心動圖檢查、影像學診斷、心肌酶譜和非酶類蛋白血清標志物的診斷等常規輔助診斷[8]。

2病原學

2.1致病病原病毒性心肌炎雖然可由20多種病毒引起，例如，腸道病毒、腺病毒、流感病毒、皰疹病毒等，但柯薩奇病毒B3(CVB3)是最為常見， 柯薩奇病毒B3(CVB3)是腸道病毒的一種，腸道病毒還包括髓灰質炎病毒、脊柯薩奇病毒A和B、埃可病毒和未分類的腸道病毒，這些均屬于小核糖核酸病毒家族，柯薩奇病毒是感染性心肌炎最主要的病原體[9，10]。

2.2致病機理CVB3病毒感染心肌細胞后馬上進行細胞表面粘附。柯薩奇-腺病毒受體(coxsackie virus and adenovirus receptor，CAR)在心肌細胞的表面，這一結構起到了接收病毒的作用[9]，在Ig家族中柯薩奇-腺病毒受體(CAR)在免疫系統中發揮抗原識別作用，主要在介導細胞和宿主細胞間的識別。柯薩奇B組病毒(CVB)利用補體缺陷蛋白-衰變加速因子(DAF)作為協同因子與CAR結合。在心肌細胞膜表面病毒粒子與的CAR-DAF復合體結合，所形成的復合體在受體介導下發生構象改變使病毒RNA釋放到心肌細胞胞質中，以自身基因組mRNA作為合成系統利用宿主細胞蛋白質指導合成病毒蛋白[11]，產生的毒蛋如柯薩奇病毒B3白主要通過以下3種途徑直接損傷心肌:心肌細胞細胞核內啟動因子被表達出來的病毒蛋白酶2A進一步切割-4G從而心肌細胞蛋白合成合成受到抑制，細胞功能表達受限；心肌肌膜的完整性因CVB3病毒蛋白酶2A專屬切割抗肌萎縮蛋白鏈3區域而遭到破壞[12]；細胞質內部半胱天冬酶-8（caspase-8）和線粒體CVB3蛋白酶 2A和3C的活化作用，激活及內在的線粒體介導信號通路誘導被感染細胞的死亡[13]。

3免疫學機制

3.1細胞免疫主要有2種途徑細胞介導的細胞毒殺傷靶細胞: 一方面通過FasL，Fas作用誘導細胞凋亡;另一方面通過由穿孔素/顆粒酶介導的細胞清除病毒感染細胞并殺傷靶細胞[14]。發生VMC時心肌浸潤的主要炎性細胞是具有免疫功能的吞噬細胞，吞噬細胞不僅能直接吞噬病毒還具有很強的氧化和細胞毒作用， 在巨噬細胞表面相容性復合體I/II(MHC I/II )抗原肽復合物的形式表達于細胞膜表面，它與吞噬細胞吞噬病毒后形成具有免疫原性的小分子肽段結合啟動適應性免疫應答[11]。同時巨噬細胞吞噬病毒顆粒并呈遞抗原，釋放相關因子啟動體液及細胞免疫。活化的 T 細胞及自然殺傷細胞( NK)在清除病毒的同時但識別并攻擊已感染的心肌細胞也加劇心肌的炎癥反應[15]，心肌細胞感染CVB3后，心臟組織骨橋蛋白(OPN)隨著炎癥浸潤程度增加而表達增強。OPN加強Th1、抑制Th2細胞因子的表達，并在細胞免疫、組織修復、細胞凋亡等方面有作用，T淋巴細胞在協同Th1、Th2細胞因子信號刺激下在VMC發展中心肌炎的免疫反應有重要作用[16]。

3.2體液免疫與細胞因子參與心肌炎的免疫反應除包括自然殺傷細胞（NK）活性降低、 T 淋巴細胞的溶細胞作用外 Th1／Th2 的平衡失調與相關細胞因子參與也參加免疫反應。在VMC患者體內可檢測出約20種細胞因子，其中較為重要的有白介素( interleukin， IL)、干擾素、腫瘤壞死因子( tumor necrosisfactor，TNF)、趨化性細胞因子等[17]。發生VMC后大量細胞因子，如INF-γ、TNF-α、IL-1、IL-6、IGF-1等由炎癥細胞壞死可刺激產生各種因子相互交織發揮作用[18]。還有其他因子也參與免疫應答作用，在介導細胞黏附和趨化作用下結締組織生長因子（CTGF）可促進成纖維細胞分裂和膠原沉積，，誘導細胞凋亡[19]。在VMC發生后心肌組織血管內皮細胞生長因子VEGF表達較高，且在感染病毒后表達漸增，心肌組織自我修復能力增強[20]。單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）趨化激活嗜堿性粒細胞時期釋放組胺并激活單核巨噬細胞淋巴細胞向心肌組織的浸潤參與免疫應答[21]。

4結論

病毒性心肌炎是小兒的常見病以及多發病，相關病毒對機體的致病機制是一個十分復雜的過程，通過對致病病毒進行深入研究，找到藥物更好的作用靶點將對VMC治療起到關鍵性作用。對于機體自身免疫機制還要深入了解，對不必要的自身免疫進行抑制，防止免疫介導打斷免疫連鎖反應造成對心肌細胞的損害。在VMC的診斷上要做到快速準確，才能快速對癥下藥，爭取寶貴的治療時間。在對VMC的治療方面要在細胞生物學以及分子生物學開辟一條新的治療途徑。

參考文獻：

[1]彭擁軍，易豈建.小兒病毒性心肌炎的診治進展[J].中國當代醫藥， 2012，19(11):19-23.

[2]謝大奎，付長賢.小兒病毒性心肌炎的治療進展研究[J].湖北中醫雜志，2012，34（2）：79-80.

[3]譚忠友，肖祥彬.小兒病毒性心肌炎機制研究和臨床治療進展[J].重慶醫學，2009，38(7):866-868.

[4]譚林.小兒病毒性心肌炎臨床特點及治療策略[J].華夏醫學，2005，18(4)：585-586.

[5]董瑞慶，楊俊華.心肌炎的診斷與治療現狀[J].新醫學，2011，42(2):71-74.

[6]楊作成.心肌炎的診斷與治療[J].實用兒科臨床雜志，2010，25(10):782-784.

[7]黎萍，劉曉燕. 病毒性心肌炎發病機制及輔助檢查研究進展[J].心血管病學進展，2012，33(4):514-517.

[8]張寧，余紅.病毒性心肌炎診斷指標進展[J].華北煤炭醫學院學報，2010，12(2):179-181.

[9]李琳琳，付亮.小兒病毒性心肌炎的發病機制研究進展[J].內蒙古醫學雜志，2010，42(2):194-198.

[10]彭健豪，張連峰.病毒性心肌炎的發病機制[J].中國比較醫學雜志，2006，16(1):54-57.

[11]翟淑波，劉仕成.病毒性心肌炎的發病機制、診斷和治療[J].實用兒科臨床雜志，2010，25(22):1762-1764.

[12]朱偉.病毒性心肌炎的研究進展[J].安徽醫學，2012，33(7):940-941.

[13]李淑清，李為民.感染自身免疫與心肌炎[J].中國實用內科雜志，2011，31(8):640-641.

[14]翟莉，楊艷敏.病毒性心肌炎免疫機制研究進展[J].軍醫進修學院學報，2009，30(4):591-594.

[15]Luo H， Wong J， Wong B. Protein degradation systems in viral myocarditis leading to dilated cardiomyopathy [J].Cardiovascular Research，2010，85(2):347-356.

[16]劉榮魁.急性病毒性心肌炎的發病機制和臨床特征[J].醫學綜述，2008，14(11):1663-1665.

[17]寧娟，李永宏.病毒性心肌炎的發病機制[J].醫學綜述，2008，14(9).1349-1351.

[18]孫景輝，翟淑波.病毒性心肌炎發病機制的研究進展[J].臨床兒科雜志，2012，30(7):607-612.

[19]蓋顯英，張圳.結締組織生長因子及其在心血管疾病中作用的研究進展[J].中國實驗診斷學，2009，13(3)：425-426 .

[20]李文娟，何學華.病毒性心肌炎不同時點血管內皮細胞生長因子mRNA的表達[J].臨床兒科雜志，2009，27(5):429-432.

[21]劉紅英，劉麗春.單核細胞趨化蛋白-1在病毒性心肌炎小鼠心肌中表達及意義[J].臨床兒科雜志，2010，28(12):1174-1177.編輯/申磊