子宮腺肌病的治療進展

摘要：子宮腺肌病治療方法有傳統的藥物、手術治療及近年來新出現的無創治療。臨床常用藥物有促性腺激素釋放激素激動劑、雄激素類衍生物、孕激素類和米非司酮，芳香化酶抑制劑和環氧化酶2抑制劑對子宮腺肌病的療效正在探討中。手術治療包括根治手術和保守手術。根治手術即為子宮切除術，保守手術包括腺肌病病灶切除術、子宮內膜及肌層切除術、盆腔去神經支配治療、腹腔鏡下子宮動脈阻斷術、子宮腺肌病的血管介入性治療。無創治療為超聲或磁共振引導下高強度超聲手術等。

關鍵詞：子宮腺肌病；腺肌瘤；藥物療法；婦科外科手術；高強度聚焦超聲

Advances in the Treatment of Adenomyosis

ZHU Shu-ya1，WANG Lian1，2

(School of Biomedical Engineering，Medical University Of Chongqing/State Key Laboratory of Ministry of ProvinceConstruction-Chongqing Key Laboratory of ultrasonic medicine engineering/The Key Laboratory of Biomedical Engineering in Chongqing City，Chongqing 400016，China;2.Chongqing Haifu Hospital，Chongqing 401121，China)

Abstract：Treatments for adenomyosis are traditional medical therapy，surgical therapy and noninvasive treatment in recent years.Clinical commonly used medicines as gonadotropin-releasing hormone agonist，androgen derivatives，progesterone hormones and mifepristone; the efficacy of aromatase inhibitors and cyclooxygenase 2 inhibitors for adenomyosis is being studied now. Surgical treatments for adenomyosis includes radical surgery and conservative surgery．The radical surgery is hysterectomy．The conservative surgery includes adenomyomectomy，resection of endometrium，pelvicdenervation therapy，uterine arterial blockage，uterine arterial embolization.Noninvasive treatment is ultrasound or magnetic resonance guided high intensity focused ultrasound.

Key words：Adenomyosis; Adenomyoma; Drug therapy; Gynecologic surgical operation; High intensity focused ultrasound子宮腺肌病，即由于子宮內膜的腺體和間質侵入子宮肌層時稱之，多呈彌漫性生長，少數呈局限性生長稱局限性子宮腺肌病（子宮腺肌瘤）。該病多發生于育齡期女性，主要臨床癥狀表現為月經量過多和痛經[1]。子宮腺肌病的病因及病理生理機制尚不明確，由于其發病率較高，臨床癥狀較重，對患者的生活質量造成了嚴重影響，因而受到重視[2]。過去子宮腺肌病的診斷依賴于臨床表現，但由于影像技術在近20多年來的迅猛發展，其診斷的準確性有了極大的提高[3]。同時，一些創新的治療方法的出現也為患者提供了更多選擇，降低了子宮切除率[3]。下面就子宮腺肌病治療方面的研究做一綜述。

1藥物治療

子宮腺肌病與子宮肌瘤一樣，也表現出典型的特征-雌激素依賴性。事實上，在女性月經初潮前不會發生子宮腺肌病，更年期后病灶迅速消退。關于子宮腺肌病激素配體的研究指出，病灶中總存在雌激素受體(ER)而孕激素受體(PR)較少發現，在病灶組織中也發現了雄激素受體。芳香化酶是一種能將雄激素轉化為雌激素的酶，能增加病灶組織的雌激素活性，通過雌激素與ER的相互作用促進病灶組織的生長。

1.1促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)GnRH-a為人工合成的十肽化合物，對垂體起雙重調節作用，其活性較天然GnRH高百倍，半衰期長，對GnRH受體有高效親和力。開始使用時對垂體表現為上調作用，血清中黃體生成激素(LH)和卵泡刺激素(FSH)水平暫時升高；繼續使用，則腺垂體細胞的GnRH受體全部被GnRH-a結合并被帶進垂體內部而分解，垂體分泌促性腺激素受到抑制，導致卵巢分泌雌激素、孕激素水平明顯下降，出現暫時性閉經，故此療法又稱\"藥物性卵巢切除\"。 經治療后，患者子宮縮小，出現閉經，則痛經癥狀消失。長期應用效果明顯，但停藥后癥狀往往復發。由于長期應用會導致低雌激素相關的不良反應，如潮熱、多汗、陰道干燥，尤其可使骨密度降低，因此需反向添加雌激素減少不良反應[4]。此外，該藥價格昂貴，限制了其在患者群中的應用。

1.2雄激素類衍生物

1.2.1達那唑(danazol)達那唑是由人工合成的一種17a-乙炔睪酮衍生物，能抑制下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)和垂體促性腺激素(LH，FSH)的合成和釋放，直接抑制卵巢甾體激素的合成，使卵巢排卵停止，性激素分泌減低；并可與子宮內膜雌、孕激素受體相結合，從而使子宮內膜萎縮而導致患者短暫絕經，故又稱假絕經療法。口服達那唑適用于輕度及中度子宮腺肌病痛經患者，假絕經藥物治療期間痛經雖然消失，但即使經過6個月達那唑治療，停藥后第1月經周期多數痛經即復發，且副反應較多[5]。不良反應主要有雄激素效應表現（體重增加、乳房縮小、痤瘡、皮脂增加、多毛、聲音改變）、以及肝功能異常、顱內壓增高、雌激素效能低下等。

因副作用大，現在國內外都漸少用。

含Danazol的IUD(D-IUD)已用于治療子宮腺肌病，Tanaoka等[6]通過對放置D-IUD的59例子宮腺肌病患者的研究發現，能顯著減輕陰道出血、降低血漿CA125水平，亦無口服給藥的副作用發生。患者血清中丹那唑濃度低，還可以保持正常月經周期。

1.2.2孕三烯酮（Gestrinone）孕三烯酮是19-去甲睪酮的衍生物，有抗雌激素和孕激素作用．不良反應與達那唑類似，但因其程度輕而被國內經常選用。

1.3孕激素類子宮內膜局部高劑量的孕酮，可引起蛻膜樣變，上皮萎縮及產生直接的血管改變，使月經減少，甚至閉經。Norplant為左旋l8甲基炔諾酮皮下埋埴劑，可治療圍絕經期子宮腺肌病，國內、國外報道均顯示治療后雖子宮體積無明顯縮小，但對痛經的有效率達100％[7]。曼月樂為左旋l8甲基炔諾酮宮內節育器(LNG-IUS)，是作用于子宮內膜水平的局部高劑量的孕酮，可引起蛻模樣變、上皮萎縮及產生直接的血管改變，使月經量減少，甚至閉經。

1.4米非司酮(mifepristone)米非司酮是作用于受體水平的抗孕酮藥物，通過取代體內孕激素與PR結合，抑制孕激素的活性，使卵巢黃體溶解，體內孕酮和雌二醇水平下降。并作用于下丘腦一垂體一卵巢軸，抑制FSH、LH分泌和阻止卵泡的發育，使異位內膜萎縮。應用米非司酮治療子宮腺肌病短期療效明顯且安全。

1.5其他目前，包括環氧合酶2(COX-2)抑制劑、芳香化酶抑制劑及基質金屬蛋白酶抑制劑、血管生長抑制劑等在內的一些藥物從理論上均可能成為治療子宮腺肌病的新藥，但尚缺乏循證醫學依據。

環氧合酶2(COX-2)抑制劑是人體前列腺素合成過程中的重要限速酶。已有研究表明，子宮腺肌病病灶COX-2表達異常增多。因此，COX-2選擇性抑制劑可能是子宮腺肌病治療的新靶點。

芳香化酶抑制劑(AIs) 通過抑制芳香化酶的活性來阻斷雌激素的合成。芳香化酶是人體外周組織中催化雄激素轉化為雌激素的關鍵酶。在正常子宮內膜中，芳香化酶活性是不能被測得的，在子宮腺肌病患者的原位和異位子宮內膜則存在芳香化酶P450，因此芳香化酶抑制劑用于子宮腺肌病治療有合理的基礎[8]。目前，芳香化酶抑制劑已經開發出4代，臨床上現應用的是前三代，第三代與前兩代相比，抑制芳香化酶活性和雌激素水平的效力更高，達到97％ 以上。在治療子宮內膜異位癥研究中應用的主要是阿那曲唑、來曲唑，結果表明，來曲唑較阿那曲唑作用更強；但單獨治療子宮腺肌病尚未見有臨床報道。現階段AIs用于子宮腺肌病的治療仍缺乏大樣本的基礎研究、臨床實驗、遠期療效評價以證明AIs的有效性及不良反應。相信隨著研究不斷深人，AIs對子宮腺肌病治療會有很好的療效和前景。

目前對子宮腺肌病藥物治療的研究已經取得了一些進展，而尋求一種高效、價廉、療程短、用藥方便且無明顯副作用的藥物，將是以后臨床和科研工作面臨的難題和挑戰。

2手術治療

對藥物無效的患者，可以選擇手術治療，手術治療包括根治性手術和保守手術。根治性手術即為子宮切除術，保守手術包括腺肌病病灶（腺肌瘤）切除術、子宮內膜及肌層切除術、盆腔去神經支配治療、腹腔鏡下子宮動脈阻斷術、子宮腺肌病的血管介入性治療等。在選擇合適的手術方式時，應綜合考慮患者的年齡、生育要求、病灶位置、患者的意愿以及醫生的手術經驗[9]。

2.1子宮切除術（Hysterectomy）子宮切除術曾經是治療子宮腺肌病的唯一手段，也是唯一經循證醫學證實有效的方法，適用于年齡較大、無生育要求，且病變廣泛，保守治療無效，合并子宮肌瘤或者存在子宮內膜癌的高危因素（如家族史、糖尿病或多囊卵巢綜合征）的患者。子宮切除可通過陰道、腹腔鏡或者開腹手術完成。若存在廣泛致密粘連的浸潤性子宮內膜異位癥、腫瘤較大、惡性腫瘤及診斷不明等疾病，最好選擇經腹子宮切除術（TAH），這也是目前最廣泛、最為婦外科醫師所熟悉的手術途徑。

近年來，由于經陰道子宮切除術（TVH）的改良，以往TVH 的禁忌證(如體積中等以上大的子宮、無陰道分娩史、前次剖宮產或盆腔手術史及附件病變等)已不再成為絕對禁忌證[10]，且TVH的并發癥明顯低于經腹及腹腔鏡子宮切除術（TLH）和（TAH），故不失為較好的術式選擇[11]。TLH適用于以良性為主的子宮疾病，子宮不太大，無嚴重粘連，以及替代因經陰道手術有困難而需實施開腹的手術。

2.2腺肌病病灶切除術(Adenomyomectomy)適用于年輕、有生育要求，且通過術前磁共振成像檢查或彩色超聲已明確診斷為子宮腺肌病患者。手術方式包括腹腔鏡手術及開腹手術，目前多選擇腹腔鏡手術切除。手術特點包括：創傷小、恢復快；不改變局部解剖生理結構；可保留生育功能；對于不愿意切除子宮的患者具有良好的心里效應。

病灶切除術常用于局限性子宮腺肌病（子宮腺肌瘤）。對于彌漫性子宮腺肌病的患者，行病灶大部分切除手術后，妊娠率仍偏低，但由于可明顯改善癥狀，緩解痛經，減少經量，防止貧血，故仍有一定的治療價值[12]。有報道稱[13]，先在手術部位注射稀釋的垂體后葉素鹽水，然后在病灶處做橫H形切口，可剔出大部分病灶．且不容易穿透到宮腔。術前應用促性腺激素釋放激素激動劑( GnRHa)治療3個月， 可以縮小病灶、減輕子宮充血， 對手術有利。

2.3子宮內膜及肌層切除術（Resection of endometrium）1983 年國外有作者首先報道了宮腔鏡下子宮內膜去除術（TCRE），通過切除子宮內膜全層及其下方部分肌層組織，達到閉經的目的。TCRE適用于年輕、無生育愿望、月經量過多甚至貧血又不愿切除子宮且病變表淺的的患者。大量臨床結果證實，TCRE可切除大部分子宮內膜和淺肌層的子宮腺肌病病灶，術后月經量明顯減少或閉經，痛經的亦能部分緩解甚至治愈。

Bratschi[14]報道對子宮腺肌病患者單獨實施TCRE治療，術后觀察18～90個月，有3．3％ 患者仍須行子宮切除術，而聯合應用宮腔鏡下子宮內膜切除與放置曼月樂，術后無患者須行子宮切除術。

對有生育要求和需要保持月經的年輕患者，行部分性子宮內膜切除術后可能導致宮腔的粘連、經血排出不暢等，需注意TCRE術后妊娠的困難流產、胎盤植入，胎兒生長受限，第三產程異常等并發癥發生率增高，故應視為高危人群，加強監護[15]。

對侵入肌層較深的子宮腺肌病，由于切除較深，肌層內的血管不易收縮，容易導致出血多，而且手術不易徹底，治療效果不佳；另一方面，異位內膜病灶表面的瘢痕一旦裂傷，可出現突發性子宮大出血而須急診行子宮切除。

2.4盆腔去神經支配治療(Pelvicdenervation therapy)盆腔去神經支配手術是在腹腔鏡下阻斷支配子宮的交感與副交感神經通路，切斷痛覺信號向中樞傳導，進而達到緩解甚至消除子宮腺肌病所致的痛經及月經增多等，主要適用于藥物治療無效，要求保留子宮的患者。常用的阻斷神經通路的方法包括子宮神經阻斷術(uterine nerve ablation，UNA)以及骶前神經切斷術(presacral neuromectomy，PSN)。 上述2種手術對中線部位疼痛的近期有效率均在80％以上，1年后的遠期有效率PSN高于UNA[16]，但UNA手術操作較為簡單，PSN手術風險較大，需要更多的手術技巧。

2.5腹腔鏡下子宮動脈阻斷術(Uterine arterial blockage，UAB)腹腔鏡下縫扎或電凝阻斷雙側子宮動脈，子宮的血供減少，使異位病灶缺血、缺氧壞死，從而達到緩解痛經和月經量過多等癥狀的目的。子宮腺肌病常合并盆腔黏連，分離子宮動脈的過程中容易損傷輸尿管，因此該術式對技術要求較高。需要注意的是，由于卵巢的血液供應部分來源于子宮動脈上行支，而且人群中有7%～10%卵巢的血供僅來自子宮動脈[17]，因此子宮動脈阻斷后會可能對卵巢血供產生一定影響，導致卵巢功能下降，甚至可能發生卵巢功能早衰，影響生育功能；另一方面，隨著時間推移，側支循環逐漸建立，子宮血供又逐漸恢復，因此對年輕且有生育要求的患者，應慎重選擇該種手術方式。但對于無生育要求，有保留子宮愿望的年輕患者，特別是合并盆腔子宮內膜異位癥的子宮腺肌病患者，則不失為較好的治療選擇。

2.6子宮腺肌病的子宮動脈介入栓塞治療(Uterine arterial embolization，UAE)UAE是以Seldinger's技術完成雙子宮動脈或雙髂內動脈前干超選擇插管后，注入適量的栓塞劑，使子宮腺肌病的病灶血管床被永久栓塞，侵入子宮肌層的異位內膜缺血缺氧壞死，溶解吸收，達到治療的目的。由于正常的肌層可隨著側支循環的建立而逐漸恢復正常的血運，而異位的內膜由于缺乏基底膜的支持，壞死后是不可逆的，從而保證了臨床療效的穩定性而不致復發。UAE 治療子宮腺肌病短期療效明顯，但這種顯著的有效率一般持續至1 年左右，2 年后常有較高的復發率，對于有生育要求的年輕患者，應在知情自愿的前提下選擇該種治療方法[18]。

3高強度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound，HIFU)無創治療

HIFU是一種非侵入性消融治療方法，可將體外發射的超聲波聚焦到體內的病變組織(靶點)，使局部組織內的溫度瞬間即可上升到6O℃ 以上，導致靶區組織產生凝固性壞死，而周圍組織以及趟聲波通過的組織則沒有損傷。

近年來，超聲聚焦精確熱消融技術取得了突破性進展，實時監控的HIFU技術（包括超聲實時監控HIFU、磁共振實時監控HIFU）已成功用于實體腫瘤的治療。臨床有效性高達90%以上，并以其\"不開刀、不流血、痛苦小、恢復快、風險低、時間短\"等獨特優勢成為治療子宮肌瘤及腺肌病的新常規外科技術，其廣泛的臨床應用也證明：該技術在減少患者心理和生理創傷的同時，又保留了女性性器官結構及其功能的完整性。

HIFU治療前需進行腸道準備以避免出現腸道損傷：包括進食無渣易消化的飲食準備、導瀉和灌腸；需進行皮膚準備以防止皮膚燙傷。治療在適量的鎮痛鎮靜藥物(芬太尼、咪噠唑侖，芬太尼主要用于術中鎮靜， 咪唑安定主要用于術中鎮靜及遺忘)作用下進行，通常采用俯臥位。安置尿管后向膀胱內注水，向膀胱內滴人適量的生理鹽水，一般200～300ml， 具體量由監控超聲所觀察的結果決定，即注入量是否達到目的：使膀胱壁和計劃治療的腺肌病灶顯示清楚，膀胱附近的腸道是否被足夠的向頭側推移，而產生足夠的治療聲通道。當病灶充分暴露，確定擬治療病灶范圍之后， 擬定治療范圍，完成治療計劃。開始治療，通常掃描方式選擇定點點打，治療參數：頻率0.85Hz，定點1～3s，休息2～5s，定點可重復治療6～10遍，功率100～400W。手術中根據患者有無疼痛等不適反應調整治療功率及重復治療時間。治療總時間根據腺肌病灶大小不同，需1～3h不等[19]。

魏佑榮等報道[20]，子宮腺肌病患者HIFU消融治療后，痛經癥狀明顯改善。隨訪6個月，25例(73.5％)痛經完全緩解，7例(20.6%)部分緩解，2例無變化。本研究結果顯示在超聲實時監控下進行HIFU消融治療子宮腺肌病是有效和安全的，與手術相比，具有無創傷，住院時間短等特點。該方法治療子宮腺肌病安全、有效，能緩解癥狀，遠期療效有待于進一步探討。

綜上所述，盡管近年來子宮腺肌病治療有一定進展，在保守治療中如何選擇適宜的治療方法緩解癥狀、減少復發、評估治療對患者生活質量的影響，仍是臨床醫生面臨的難題，選擇無創治療不失為一個可重復操作且痛苦小的新方法，當然這待于循證醫學的證據。

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