影響接種乙型肝炎疫苗無低應答因素的研究進展

摘要：人群在接種乙型肝炎疫苗后1%～10%的出現無/低應答，影響疫苗的免疫效果。因此探討無/低應答的機制，確保高的免疫成功率，對乙型肝炎的防治具有重要意義。本文針對影響乙型肝炎疫苗接種后無/低應答因素的研究進行了綜述。

關鍵詞：疫苗；乙型肝炎；抗體；應答

多年來對免疫目標人群實行接種乙肝疫苗，我國<5歲人群乙肝表面抗原攜帶率已降至1%以下[1]。人群全程接種乙肝疫苗后仍有1%～10%乙肝表面抗體出現無/低應答達不到保護水平[2]，無/低應答判定標準分別是（抗-HBs<10 mIU/mL）、（10 mIU<抗-HBs<100 mIU/mL）[3]。無/低應答與多種因素有關。本文對乙肝疫苗接種后無/低應答因素的研究進行綜述。

1遺傳因素

HLA是目前所知在抗原識別、免疫應答和免疫調控等方面起到重要作用的抗原系統[4]。韋穎華等[5]發現基因重組乙肝疫苗無或低應答與HLA-DRB1*07基因密切相關。與Desombere等[6]、黃曉暉等[7]報道的一致。Michel 等[8]分析了1981～2002年20年關于遺傳因素在免疫應答中作用的研究報道，總結了HLA基因在乙肝疫苗免疫應答過程中所起的作用，得出的結論是MHCⅠ類、Ⅱ類、Ⅲ類基因中均存在著參與調控乙肝疫苗免疫應答的基因，這些基因或單獨顯示其效應，或以緊密聯合連鎖的單元型方式發揮作用。

2免疫相關因素

2.1 T細胞缺陷

2.1.1輔助性T細胞（Th）與細胞因子研究[9]表明，IFN-γ水平低下可能是乙肝疫苗接種后無弱應答發生的原因和機制之一。Wang等[10]選擇美國77名出現無應答和84名產生應答的青少年進行研究，發現IL-12B啟動子區缺失4bp的等位基因與無應答關聯度高（OR=2.82，P=0.030）。另一項對美國1歲左右141名嬰幼兒的研究也出現IL-12基因+159位基因型AA、AC和CC組的抗-HBs平均值分別為220.9、147.65和165.86 mIU/mL（P=0.033）的現象。說明細胞因子IL-12B基因多態性可能與乙型肝炎疫苗的體液免疫應答相關。

2.1.2調節性T細胞（Treg）Roukens等[11]發現，乙肝疫苗無/低應答的機制之一是調節性T細胞（CD4+CD25+Foxp3+）在免疫過程中過度表達。楊燕等報道[12]在乙肝疫苗無或低應答者外周血Treg細胞的PD-1表達率比應答者有顯著上升，可能參與了Treg的抑制機制，出現無/低應答現象。

2.1.3 T細胞受體基因克隆化變化宋玉國[13]報道，在應答過程中CD4+T細胞TCR VB基因克隆化變化是影響機體對乙肝疫苗免疫應答效果的重要因素之一。

2.2 B細胞缺陷Valats等[14]發現，無/低應答與應答者者分泌特異性抗-HBs IgG抗體的效應B細胞數量前者低于后者。提示無應答者記憶性B細胞的成熟過程及抗體類別轉換、產生等功能存在障礙，引起效應B細胞分泌IgG抗體的能力降低。

2.3抗原提呈缺陷HBsAg誘導機體產生抗體過程中必須通過抗原提呈發生作用，但HBsAg僅有少數能被Th細胞識別的基因片段，影響MHC-II類分子參與抗原提呈過程，所以Milich等[15]認為抗原提呈缺陷可能引起乙肝疫苗無應答。

2.4協同刺激分子有報道[16]出現抗HBs低下與CD80、CD86表達及IL12、IL10產生不足等有關，但無T細胞CD28的表達缺陷。

3 HBV隱性感染

胡丹標等[17]報道，無/低應答者和應答者的HBV隱性感染率有顯著差異，前者高于后者，說明HBV隱性感染是乙肝疫苗接種后無/低應答的影響因素之一。

4機體、接種等因素

蔣汝剛等[18]報道，接種乙肝疫苗后無（弱）應答狀況與接種因素、飲食因素、機體發育因素、遺傳因素和衛生行為習慣有關。乙型肝炎疫苗無（弱）應答率隨年齡增高逐漸上升。單因素Logistic回歸分析結果表明，接種者的年齡、接種部位、吸煙、飲酒、喜歡吃魚、輸過血制品、餐具不消毒、母親接種過疫苗、父母親接種乙肝疫苗后有無抗體產生等因素與接種乙肝疫苗后無（弱）應答的發生有關。多因素Logistic回歸分析發現，接種時年齡大（OR=1.4936，95%CI：1.2786～1.7448）、接種部位（OR=1.2655，95%CI：1.1072～1.4465）、吸煙（OR=1.3076，95%CI：1.0731～1.5935）、餐具不消毒（OR=1.4715，95%CI：1.0106～2.1426）、父親接種后無抗體產生（OR=1.3385，95%CI：1.1135～1.6091）、母親接種后無抗體產生（OR=1.3079，95%CI：1.1251～1.5203）為無（弱）應答的危險因素，喜歡吃魚（OR=0.6281，95%CI：0.4256～0.9268）為保護因素。據時景璞等[19]報道，在相同條件下接種乙肝疫苗女性應答率高于男性。呂蘭秋等[20]研究提示，單純肥胖者體內CD3+T細胞、CD4+T細胞、CD4+/CD8+和NK細胞的百分比均明顯地較體質量指數正常者低并且無/低免疫應答也高于后者，因此認為肥胖是影響機體對乙肝疫苗的免疫應答的原因之一。陳思東等[21]報道，經常飲茶者與不飲茶者比較，前者不易發生乙肝疫苗無/低免疫應答，可能與茶葉具有增強機體免疫功能有關。

5疫苗因素

5.1疫苗純度、劑量乙肝疫苗所含HBsAg的純度越高、大劑量比小劑量機體刺激越大，抗-HBs的免疫應答效果越好。

5.2新佐劑的使用近年，為了提高免疫成功率，使用新佐劑。如新型鋁、脂質體、GM-CSF、植物、免疫激活序列、微球投遞佐劑系統等佐劑應用到乙肝疫苗[22]。

6疾病因素

尹愛紅[23]等發現，營養不良、惡性腫瘤、腎移植、血液透析、艾滋病、糖尿病等患者由于免疫功能嚴重受損，常導致免疫反應低下。

綜上所述，遺傳、免疫、HBV隱性感染等多種因素聯合作用造成了少數人群對乙肝疫苗接種的無/低應答。目前其原因和機制雖然不是十分清楚，但隨著科學的進步和檢測技術的發展，一定解決影響無/低應答機制的問題。

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編輯/肖慧