氨溴索在COPD中的非化痰作用研究

摘要：近年來，氨溴索在COPD的作用越來越受到重視。很多研究顯示氨溴索不僅有良好的祛痰作用，還有其他各種藥理作用。據(jù)研究，氨溴索具有較強的抗氧化作用，有一定的抗炎作用，還可以促進肺泡表面活性物質(zhì)的合成與分泌。此外，氨溴索還具有抗超敏反應(yīng)的作用，抗病毒和銅綠假單胞菌等病原體的作用，以及提高抗菌藥物在肺組織的濃度作用等。這些作用對COPD的治療尤其有重要意義。

關(guān)鍵詞：氨溴索；COPD；抗氧化；抗炎；表面活性物質(zhì)；抗超敏

慢阻肺是一種以持續(xù)氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病，其氣流受限多呈進行性發(fā)展，與氣道和肺組織對煙草煙霧等有害氣體或有害顆粒的慢性炎癥反應(yīng)增強有關(guān)；慢阻肺主要累及肺臟，但也可引起全身（或稱肺外）的不良效應(yīng)[1]。COPD確切的病因目前還不清楚，但被認(rèn)為與肺部對香煙煙霧等有害氣體或顆粒的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)系。這些反應(yīng)存在個體易感因素和環(huán)境因素的相互作用。主要病因包括吸煙、職業(yè)粉塵和化學(xué)物質(zhì)、感染、空氣污染、蛋白酶-抗蛋白酶失衡、氧化應(yīng)激及炎癥機制等。鹽酸氨溴索屬目前臨床上使用最為廣泛的祛痰劑之一。

1抗氧化作用

有許多研究表明COPD患者的氧化應(yīng)激增加，氧化物可直接作用并破壞許多生化大分子如蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸等，導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙或細(xì)胞死亡，還可以破壞細(xì)胞外基質(zhì)；引起蛋白酶-抗蛋白酶失衡；促進炎癥反應(yīng)[2]。目前氨溴索是很好的抗氧化劑已有大量的研究證明了。有研究表明霧化吸入氨溴索可以抑制活性氧（ROS）的生成，它能激活細(xì)胞內(nèi)的谷胱甘肽系統(tǒng)，促進細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽的合成，從而對抗氧自由基的破壞作用[3]。氨溴索可對抗并清除體內(nèi)的反應(yīng)性氧族及反應(yīng)性氮族，并能減輕組織的脂質(zhì)過氧化[4]，直接清除及抑制氧化性極強的超氧陰離子、過氧化氫、羥自由基和次氯酸等，可能對中性粒細(xì)胞的呼吸爆發(fā)等產(chǎn)生氧化物的代謝過程也有一定的影響，但具體的機制尚未闡明。

2抗炎作用

氨溴索有較為顯著的抗炎作用，可通過多種機制抑制機體的炎癥反應(yīng)。慢性阻塞性肺病是和氣道和肺組織對煙草煙霧等有害氣體或有害顆粒的慢性炎癥反應(yīng)增強有關(guān)，它的主要病理基礎(chǔ)是氣道慢性非特異性炎癥。炎性因子的表達是急性感染的特征，在COPD急性加重期，原本存在的氣道、肺泡及肺間質(zhì)的慢性炎癥更為明顯。由感染引起的非特異性炎癥和急性炎癥并存，活化的炎性細(xì)胞，合成和釋放大量的炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子，形成復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，破壞肺組織的結(jié)構(gòu)，參與COPD發(fā)病過程[5]。

目前發(fā)現(xiàn)氨溴索抗炎的機制有：作用于NF-KB調(diào)節(jié)多種致炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，影響花生四烯酸的代謝，抑制炎性細(xì)胞的趨化作用，影響免疫應(yīng)答，清除炎癥反應(yīng)中產(chǎn)生的氧化物質(zhì)等。氨溴索對如肺泡巨噬細(xì)胞、白細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等這些參與炎癥的細(xì)胞均有影響。但氨溴索對于免疫、炎癥的復(fù)雜反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)的影響仍未完全闡明。有研究發(fā)現(xiàn)，在體外培養(yǎng)來源于人肺泡灌洗液中的肺泡巨噬細(xì)胞時，氨溴索可影響巨噬細(xì)胞細(xì)胞因子的分泌，通過IL-12加強Th1細(xì)胞的分化和應(yīng)答，從而加強了細(xì)胞免疫的應(yīng)答。也有研究表明，氨溴索可以抑制活化的單核巨噬細(xì)胞釋放TNF-α、IL-1及IL-6等，從而下調(diào)免疫反應(yīng)。由此可見，氨溴索有可能一定程度上代替糖皮質(zhì)激素的抗炎作用而減少糖皮質(zhì)激素的使用量，從而減少糖皮質(zhì)激素引起的不良反應(yīng)。

3促進肺泡表面物質(zhì)的合成

氨溴索可促進肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞生成肺泡表面活性物質(zhì)，但具體機制尚未完全闡明；而關(guān)于氨溴索對不同種類的肺泡表面活性物質(zhì)的促進作用的報道也不盡相同。有研究發(fā)現(xiàn)，氨溴索可以促進肺泡表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白A（SP-A）的合成。SP-A可以促進磷脂從板層體形成肺泡內(nèi)管狀髓鞘，調(diào)節(jié)肺泡表面活性物質(zhì)（PS）的代謝，抑制磷脂酶A2對表面活性物質(zhì)中磷脂的水解等。另有研究報道，在體外實驗中，氨溴索可以提高肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞中SP-C蛋白mRNA的表達，對SP-A、SP-B、SP-D蛋白及mRNA的表達則無明顯影響。而在體內(nèi)實驗中，氨溴索作用后全肺組織中的SP-B表達顯著上升，SP-D下降，且全肺組織中的SP-B上升主要與clara細(xì)胞中SP-B的表達有關(guān)。因而，氨溴索對于肺泡表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白的作用可能因蛋白、細(xì)胞種類而異。研究發(fā)現(xiàn)，氨溴索可以增加感染銅綠假單胞菌肺炎大鼠肺泡灌洗液中的表面活性物質(zhì)水平，主要是二棕櫚酰磷脂酰膽堿水平。在體內(nèi)由內(nèi)毒素、海水淹溺性肺損傷、百草枯等造成的急性肺損傷模型中，氨溴索對于急性肺損傷有一定保護作用，該保護作用可能與氨溴索促進PS合成及上述的抗炎抗氧化作用有關(guān)，因而在體內(nèi)氨溴索的作用機制是多重的[5]。

4抗超敏反應(yīng)的作用

LHS-1研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)輕中度COPD患者都存在氣道高反應(yīng)性，而氣道高反應(yīng)性可以使肺功能下降速度加快。氨溴索有抗超敏反應(yīng)的作用，可以抑制由IgE介導(dǎo)的相關(guān)細(xì)胞對相關(guān)介質(zhì)的釋放，如抑制嗜堿性粒細(xì)胞釋放組胺、IL-13、IL-4等，抑制肥大細(xì)胞以及單核細(xì)胞釋放組胺、白三烯等。

氨溴索作用起效時間短，因而可能其在抗超敏反應(yīng)、抗氣道高反應(yīng)性的治療中有一定的應(yīng)用價值[4]。

5對病原體的作用

病毒和細(xì)菌感染是COPD急性發(fā)作的重要原因，其中約25%的AECOPD住院患者存在病毒和細(xì)菌混合感染，并且這類患者病情較重，住院時間明顯延長。氨溴索可對多種病原體及其致病過程有一定抑制作用。氨溴索對病原體的作用包括與病原體的直接作用，及通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)等病原體與宿主的相互作用來間接抑制病原體的致病作用。在體內(nèi)，氨溴索主要通過對宿主炎癥及免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)而產(chǎn)生一定的保護作用。氨溴索可顯著抑制銅綠假單胞菌、大腸埃希菌等病原體對哺乳動物上皮細(xì)胞的黏附作用[5]。

如氨溴索對甲型流感病毒的感染有一定的保護作用。甲型流感病毒侵入呼吸道上皮細(xì)胞需借助于宿主細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白酶，感染早期，氨溴索可增加這些呼吸道內(nèi)源性蛋白酶抑制物的水平，在感染較晚的階段，適當(dāng)濃度的氨溴索還可以增加氣道分泌物中的IgA和IgE濃度。這些作用都有利于抑制病毒的增殖，并能提高實驗動物的存活率。

氨溴索對銅綠假單胞菌具有一定的抑制作用，目前研究主要集中在其對于生物膜的作用上，生物膜是銅綠假單胞菌產(chǎn)生耐藥性的重要機制之一，在體外實驗中，氨溴索對銅綠假單胞菌生物膜的結(jié)構(gòu)具有破壞作用，可以減少生物膜下的活菌數(shù)，增加抗生素對生物膜的滲透，從而協(xié)同抗生素殺滅細(xì)菌。這些作用可能與氨溴索可以減少銅綠假單胞菌中構(gòu)成生物膜重要成分──藻酸鹽的合成與分泌有關(guān)，氨溴索可減少相關(guān)基因的表達并抑制關(guān)鍵酶的活性。另外，氨溴索還可以抑制生物膜群體感應(yīng)的特性。

6提高抗菌藥物在肺組織的濃度。

在AECOPD中使用抗菌素是很常見的。有不少文獻報道，氨溴索可以直接提高抗菌藥物在肺組織的濃度，起到協(xié)同殺菌的作用。另外，氨溴索對其他抗菌藥物如紅霉素、頭孢克肟等亦有同樣作用。具體機制不明，可能是氨溴索通過增強肺組織的細(xì)胞活性，提高其化學(xué)趨化反應(yīng)而使抗菌藥物局部濃度增高。

氨溴索是一種具有多重藥理作用的藥物。具有顯著的祛痰作用、抗氧化作用、抗炎作用等。在呼吸系統(tǒng)疾病的治療中有重要的作用。氨溴索是一種劑量依賴性藥物，大劑量鹽酸氨溴索在COPD急性發(fā)作（AECOPD）治療中對改善患者的臨床癥狀及肺功能有明顯的療效；大量研究表明在常規(guī)劑量時僅具有化痰、排痰作用，加大劑量達到一定血藥濃度后（50～100 μmol/L）即表現(xiàn)出抗炎、抗氧化、促進肺泡表面活性物質(zhì)生成等特殊功能。盡管鹽酸氨溴索不良反應(yīng)輕、患者耐受性較好，但目前在中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組制訂的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》等指南、藥典及藥品說明書中，對鹽酸氨溴索超常規(guī)的大劑量使用都未推薦，而且目前大劑量應(yīng)用鹽酸氨溴索的研究仍缺乏長期、多中心臨床研究結(jié)果，有待今后進行更嚴(yán)格的臨床研究考證。因此，其超常規(guī)的大劑量使用仍需慎重。現(xiàn)氨溴索的很多作用機制尚未完全闡明，有待于炎癥、氧化應(yīng)激等病理生理學(xué)機制的進一步研究，氨溴索多種新藥理作用的臨床應(yīng)用價值也有待于臨床試驗來驗證。

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編輯/張燕