咳嗽變異性哮喘

咳嗽變異性哮喘（（cough variant asthma，CVA））慢性咳嗽常見的病因之一[1]，其臨床特點是咳嗽持續(xù)或反復發(fā)作超過4w，少痰或無痰，晝夜均有咳嗽，運動時、感冒時、吸入冷空氣后咳嗽加重，肺功能檢查可發(fā)現(xiàn)可逆性氣道阻塞，支氣管激發(fā)試驗陽性具有診斷意義，往往有個人或家族過敏史。目前認為，兒童中約30%的干咳是由CVA引起，而CVA患者中部分可發(fā)展成典型的哮喘，故認為CVA是典型哮喘的前驅狀態(tài)[2]。

1發(fā)病機理

多數(shù)學者認為CVA與哮喘發(fā)病機理十分相同，99～100%的患者表現(xiàn)為持續(xù)的氣道炎癥和氣道高反應性（AHR），但比典型哮喘程度為輕，其氣道痙攣多發(fā)生于末梢氣道，因而無或很少聞及哮鳴音，而哮喘的氣道痙攣發(fā)生于小氣道，常伴有肺內哮鳴?？人缘漠a(chǎn)生可能與氣道炎癥和氣道平滑肌收縮刺激咳嗽反射感受器有關，也有認為，并無明顯的平滑肌痙攣[3]。

2我國CVA診斷標準

①咳嗽持續(xù)或反復發(fā)作>4w，痰少，運動后加重，但無喘息發(fā)作；②癥狀多發(fā)生于零晨、夜間或就寢時；③季節(jié)性發(fā)病或接觸刺激性氣味即出現(xiàn)憋氣、嗆咳難忍等癥狀；④支氣管激發(fā)試驗陽性和（或）PEF每日變異率（連續(xù)監(jiān)測1～2w）≥20%；⑤經(jīng)抗生素及對癥治療>2w癥狀無改善，而抗過敏及支氣管擴張劑有效；⑥除外其他疾病引起的慢性咳嗽；⑦伴有下列一項或多項變態(tài)反應性疾病或病史：有過敏性鼻炎或過敏性皮炎史，外周血嗜酸細胞（EOS）增高或血清IgE>200ug/ml，痰中發(fā)現(xiàn)大量的EOS，皮膚過敏原試驗陽性，有哮喘家族史[4]。

3鑒別診斷

3.1典型哮喘 有報道CVA與哮喘組氣道阻力均顯著高于健康組，但哮喘組高于CVA組近1倍，組胺激發(fā)試驗也有相同結果。提示氣道阻力，對鑒別典型哮喘與CVA，了解預后，指導臨床有重要意義。

3.2慢性阻塞性肺病（COPD） 研究發(fā)現(xiàn)： ①僅13.5%的COPD患者發(fā)現(xiàn)有AHR，而CVA是100%；②前者吸入乙酰甲膽導致AHR的濃度是后者5倍，說明前者AHR程度明顯低于后者；③緩解期COPD組呼氣流量指標（PEF、MMED、FEV1/FVC%）仍均顯著降低，而緩解期CVA組此類指標基本正常，與健康人無顯著差異（P>0.05）。提示COPD呼吸流量指標受限明顯高于CVA，而且是不可逆的。

3.3胃食道返流病（GERD） 是由于胃內容物頻繁逆流入食管，刺激咽喉部而引起干咳，伴有反復性喘息、陣發(fā)性呼吸困難等氣道高反應性癥狀。GERD的特點是好夜間發(fā)作，以喘息性咳嗽為主，肺內可聞及干、濕啰音。該病與哮喘關系密切，其可能的發(fā)病機理：①食道內有酸受體，受迷走神經(jīng)的支配，返流入食道的胃酸通過酸受體使迷走神經(jīng)興奮，產(chǎn)生氣道收縮，但這種作用微弱，不可能單獨致??；②食道內酸刺激和其他刺激共同作用產(chǎn)生氣道收縮，同時氣道對組胺、乙酰膽堿等介質所致的氣道收縮敏感性明顯升高；③通過返流入食管的胃酸進一步進入氣道，這一作用對肺功能的影響增大，直接的化學刺激和化學炎癥致氣道收縮，產(chǎn)生哮喘[5]。結合24h食管PH監(jiān)測陽性，H2拮抗劑、胃腸動力藥及質子泵抑制劑治療有效，激素和支氣管擴張劑治療無效，上述特點可與CVA鑒別。

3.4后鼻道分泌物下滴綜合征（PNDS） 是由于上呼吸道感染，如感冒、鼻炎、鼻竇炎等形成的鼻腔分泌物經(jīng)后鼻道流入咽后壁，刺激咽后部所引起的反射性咳嗽。臨床特點是慢性咳嗽、伴或不伴咳痰，咳嗽以夜間和清晨為重。同時，患兒有鼻塞，感到似乎有東西滴入咽后壁，需要經(jīng)常清嗓。多因病毒感染、過敏性和血管運動性鼻炎引起。PNDS的咳嗽可能由含有炎性介質的分泌物刺激咽喉部的咳嗽反射感受器而引起，H1受體拮抗劑對約60%的患者有效，若同時加用激素局部用藥可提高療效[6]。

3.5支氣管內膜結核 其臨床表現(xiàn)為慢性咳嗽，伴有低熱、盜汗、消瘦等結核中毒癥狀，痰中易查到抗酸桿菌，胸片可見有原發(fā)性病灶，肺功能多數(shù)正常，激素治療可使結核灶擴散，支氣管擴張劑無效，抗結核治療有效。

3.6過敏性咳嗽 是一種特發(fā)性過敏性疾病，臨床特點為干咳、不伴喘息及呼吸困難，氣道反應性正常，胸部X線檢查亦正常，不會發(fā)展成為哮喘，但可有其他過敏性疾病伴隨。治療以糖皮質激素和抗過敏藥為主，無需使用支氣管擴張劑。

3.7血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI） 它引起的咳嗽是藥物反應且與計量無關，可能是ACE受抑制后體內的激肽、P物質、組胺、神經(jīng)肽Y積聚和PGE2合成增加，刺激氣道內的C神經(jīng)纖維感受器所引起。發(fā)病率約為0.2～5.3%。其特點是應用該類藥物數(shù)周～數(shù)月內出現(xiàn)干咳為主，停藥后1w內咳嗽停止，無AHR，H1拮抗劑和支氣管擴張劑對咳嗽無效可與CVA鑒別。

4治療

CVA本身不會有生命危險，但咳嗽癥狀對日常工作、學習、生活和休息會造成很大影響。CVA與哮喘一樣有易復發(fā)性，所以在疾病穩(wěn)定期的脫敏和維持吸入激素治療。CVA治療原則應以抗炎為主，擴張支氣管治療為輔，大多數(shù)患者吸人小劑量糖皮質激素加β激動劑即可，很少需要口服糖皮質激素治療，治療時間不少于6～8w。

4.1抗炎治療

4.1.1腎上腺糖皮質激素 糖皮質激素能抑制巨噬細胞及EOS釋放遞質，減輕炎癥所致的毛細血管滲漏，能抑制肥大細胞釋放遞質，抑制炎性細胞，抑制支氣管腺體的過度分泌，對受損上皮起抗炎再生作用，并且可以增加β-受體激動劑的支氣管舒張作用。多選用吸入療法，因為吸入的藥物可直接作用于呼吸道粘膜及粘膜下受體，局部發(fā)揮抗炎作用比口服和全身用藥見效塊，藥量小，療效高，不良反應少。

4.1.2白三烯調節(jié)劑 白三烯是引發(fā)支氣管哮喘的主要遞質，與受體結合后可產(chǎn)生EOS聚集，局部組織水腫，粘膜分泌增多與支氣管痙攣，從而引發(fā)哮喘發(fā)作。白三烯調節(jié)劑是一類新的非激素類抗炎藥，能抑制氣道平滑肌中的白三烯活性，并預防和抑制白三烯導致的血管通透性增加、氣道嗜酸性粒細胞浸潤和支氣管痙攣。目前應用于兒童臨床的主要為LTRA，可單獨應用于輕度持續(xù)哮喘的治療，尤其適用于無法應用或不愿使用ICS、或伴過敏性鼻炎的患兒。LTRA可部分預防運動誘發(fā)性支氣管痙攣。該藥耐受性好，副作用少，服用方便。目前臨床常用的制劑為孟魯司特片：≥15歲，10mg，1次/d；6～14歲，5mg，1次/d；2～5歲，4mg，1次/d。孟魯司特顆粒劑（4mg）可用于1歲以上兒童。

4.2支氣管擴張劑

4.2.1 β2-受體激動劑 β2-受體激動劑可通過激動呼吸道的β2，受體，激活腺苷酸環(huán)化酶，是細胞內的cAMP含量增加，游離鈣離子減少，從而松弛支氣管平滑肌，抑制過敏遞質釋放，增加纖毛運動，降低血管通透性而發(fā)揮平喘作用。適用于各種程度的CVA患者，目前多采用定量吸入劑或溶液霧化治療，臨床常用藥物有沙丁氨醇、特布他林、吡布特羅，但藥效只能維持4～6h，其不良反應主要有震顫、心動過速，長期、大量使用β2-受體激動劑可使機體β2-受體數(shù)量減少或敏感性減低，因此建議按需短期使用。

4.2.2茶堿類藥物 氨茶堿通過抑制磷酸二酯酶，減少cAMP降解，抑制炎性遞質的釋放，降低血管通透性，增加呼吸肌的收縮力，促進體內兒茶酚胺的分泌，改善心功能，興奮呼吸中樞[7]。另外，還可以選擇性地抑制3型磷酸二酯酶（PDE3）和PDE4，使細胞內cAMP濃度增加從而擴張支氣管，同時抑制多種炎性遞質的釋放，具有明顯的抗過敏、抗炎、抗血小板作用。其治療濃度范圍有限，因此必須監(jiān)測血或尿中的茶堿濃度并調整劑量，以免發(fā)生嚴重的不良反應[8]。

4.2.3抗膽堿能藥物 吸入溴化異丙托溴銨ug/ml通過降低迷走神經(jīng)張力、減少環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）產(chǎn)量使支氣管平滑肌舒張。吸入溴化異丙托溴銨的循環(huán)吸收量極少，且無明顯中樞神經(jīng)系統(tǒng)及全身不良反應，并且與β2-受體激動劑、激素、茶堿具有協(xié)同作用[9]。

綜上所述，CVA治療的關鍵在于明確診斷，但由于本病僅以慢性反復發(fā)作性咳嗽為特征，肺部聽診無喘鳴，胸部檢查無陽性，目前最有診斷價值為支氣管激發(fā)試驗呈陽性，表現(xiàn)為BHR。為避免一種藥物大劑量使用引起不良反應，治療多采用聯(lián)合療法，在激素和支氣管擴張劑應用的基礎上加用其他類藥物，并在癥狀緩解期應堅持用藥，加強隨訪，監(jiān)測病情變化，避免或減少其發(fā)展為哮喘的可能性[10]。

參考文獻：

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編輯/孫杰