多潘立酮—卡波姆胃內(nèi)黏附微丸的制備及體外評價

摘要：目的：探討多潘立酮（DMP）-卡波姆胃內(nèi)黏附微丸的制備方法，同時評價其體外釋放行為與黏附性能。方法：卡波姆、聚維酮（PVP）、羥丙基纖維素（HPC）為黏附材料，30%的氯化鈉水溶液作為潤濕劑制備軟材，采用擠出-滾圓法制備多潘立酮-卡波姆胃內(nèi)黏附微丸。以體外釋放度與黏附性作為評價指標，利用正交設(shè)計試驗優(yōu)選最佳處方并進行驗證與評價。結(jié)果：正交設(shè)計方案結(jié)果顯示卡波姆、羥丙基纖維素、PVP質(zhì)量比為80：80：15時所得的處方最佳，此時的多潘立酮-卡波姆胃內(nèi)黏附微丸所得黏附與緩釋效果最佳。結(jié)論：利用擠出-滾圓法制備多潘立酮-卡波姆胃內(nèi)黏附微丸，有著工藝簡便，同時重現(xiàn)性良好等優(yōu)勢，對于工業(yè)化的生產(chǎn)十分適用。

關(guān)鍵詞：多潘立酮-卡波姆胃內(nèi)黏附微丸制備體外評價擠出-滾圓法

多潘立酮（DMP）屬于外周多巴胺受體拮抗劑，可促進上胃腸道蠕動與張力的恢復，并加速餐后的胃排空，適用于消化不良、腹脹、嘔吐等[1]。DMP對胃液分泌產(chǎn)生影響，無明顯嗜睡、鎮(zhèn)靜等副作用，臨床應用廣泛。但DMP需每日給藥3～4次，給長期用藥帶來很大不便。將DMP制備為胃內(nèi)粘附微丸，延長多潘立酮在胃內(nèi)的滯留時間對于其吸收與療效的發(fā)揮具有重要意義。

1.材料與方法

1.1一般材料與儀器多潘立酮，山西寶泰藥業(yè)有限責任公司提供，批號061204；卡波姆（934P型）BFGoodrich公司提供；羥丙基纖維素（HPC）、微晶纖維素，上海聚豪精細化工有限公司提供；聚維酮（PVP）BDHChemicalsLtdPoole提供。球形微丸造粒機，由華東理工大學化工機械研究所提供；ZBS-6G智能崩解試驗儀，由天津大學無線電廠提供。

1.2方法

1.2.1多潘立酮-卡波姆胃內(nèi)黏附微丸制備方法材料過80目篩，按處方配比混勻，以30%氯化鈉作為潤濕劑制備軟材，經(jīng)擠出機擠出條狀物料后置滾圓機中，轉(zhuǎn)速45r/分，滾圓的時間則10分鐘，盡量促使所有的顆粒都能完全滾圓[2]。滾圓完成后，將所得微丸放置在60～70℃中進行干燥處理，干燥后取20～40目微丸備用。

1.2.2正交實驗參閱相關(guān)文獻及預實驗結(jié)果，將HPC、卡波姆及PVP作為正交設(shè)計的考察因素，皆取三個水平，按照L9（34）進行正交實驗設(shè)計，以此作為多潘立酮-卡波姆胃內(nèi)黏附微丸體外黏附性與緩釋度的考察指標，從而篩選出最佳的處方[3]

1.2.3釋放度評價

1.2.3.1標準曲線繪制精準地稱取25mgDMP對照品，置量瓶（50ml）中，加甲醇至刻度制成儲備液；分別吸取儲備液0.25ml、0.5ml、1.0ml、1.5ml、2.0ml、2.5ml、3.0ml置量瓶中并加入釋放介質(zhì)到規(guī)定的刻度，在284±1nm處進行吸收度（X）測定，根據(jù)測定X及其對應質(zhì)量濃度（ρ）作回歸分析，并繪制出相應的標準曲線；最后得到回歸線方程：ρ=0.025X+0.025，r=0.999[4]。

1.2.3.2回收率測定：精密稱取DMP對照品及其對應處方量輔料，配置成低、中、高三種質(zhì)量濃度溶液，分別測定其X值，繼而計算出回收率均值，即（98.60±0.50）%（n=6）。

1.2.3.3釋放度測定轉(zhuǎn)速為100r/分，溫度37℃，釋放介質(zhì)（人工胃液）500ml，分別在1、2、4、6、8、10、12h進行取樣5ml，同時補加等量的介質(zhì)，而釋放液則通過0.45μm的微孔濾膜進行過濾處理。取適量續(xù)濾液置在284nm波長下進行吸收度值測定，從而求得度多潘立酮的質(zhì)量濃度，同時計算出其累積釋放度。

1.2.4黏附性評價采取離體胃粘膜黏附性實驗，所用的儀器為改進后的崩解儀。具體的操作為：將實驗大鼠禁食24h后，處死取出胃部并剪開，生理鹽水沖洗胃部內(nèi)容物掉，從賁門部取2cm×2cm的胃體，平鋪在載玻片上并固定；分別取處方量的50粒微球，在胃黏膜表面進行均勻鋪撒，水化五分鐘后，于人工胃液中振蕩。最后統(tǒng)計微丸于胃黏膜表面的滯留粒數(shù)，并將微丸數(shù)目保留60%的滯留時間當作本次的考察指標之一。

2.結(jié)果

2.1數(shù)據(jù)處理根據(jù)表1中的實驗安排，將所得的結(jié)果采取方差分析，在正交設(shè)計試驗結(jié)果分析時，采取綜合評分法處理，其中體外評價結(jié)果中的釋放度與黏附性皆設(shè)定其理想狀態(tài)為10分，根據(jù)處方實際結(jié)果評分，把兩者進行相加后便獲取總得分。根據(jù)極差計算可知，本次研究中卡波姆質(zhì)量的影響最大，其次為HPC質(zhì)量，最后為PVP質(zhì)量，最終得到最佳的因素水平組合，即卡波姆質(zhì)量3-HPC質(zhì)量3-PVP質(zhì)量1，換言之，卡波姆質(zhì)量：HPC質(zhì)量：PVP質(zhì)量為80：80：15。具體的數(shù)據(jù)分析詳見表1。

表1三種水平下正交設(shè)計試驗結(jié)果分析

試驗號卡波姆mgHPCmgPVPmg

釋放度（%）

1h2h3h體外黏附性（min）綜合評分（分）

111133.9765.5890.9419

212210.7463.2090.85210

313359.9360.5192.031514

421235.3964.4188.6429

522341.9264.4190.3129

623139.1766.3288.41513

731333.5570.4589.56213

832127.9159.3288.311415

933227.4661.6593.571517

K111.0510.3512.32

K210.3211.3112.04

K315.0414.6312.02

R4.734.370.33

2.2驗證實驗根據(jù)表1中的相關(guān)結(jié)果，對優(yōu)選處方進行驗證（n=3），則得出累積釋放率均值如圖2所示，從中可知，當15h時，微丸的釋放率依舊在80%以上，可見該處方的工藝十分穩(wěn)定，符合臨床需求。

圖2實驗所得優(yōu)選處方驗證累積釋放率與時間關(guān)系曲線圖

3.討論

綜上所述，多潘立酮屬于臨床常用胃腸道藥物，采取卡波姆+PVP+HPC制備胃內(nèi)黏附微丸可以取得比較良好的效果。通過采取正交設(shè)計試驗，得出的結(jié)果顯示卡波姆、羥丙基纖維素、PVP質(zhì)量比為80：80：15時所得的處方最佳，此時的多潘立酮-卡波姆胃內(nèi)黏附微丸所得黏附與緩釋效果最佳。基于此，利用擠出-滾圓法制備多潘立酮-卡波姆胃內(nèi)黏附微丸，有著工藝簡便，同時重現(xiàn)性良好等優(yōu)勢，對于工業(yè)化的生產(chǎn)十分適用，值得借鑒。

參考文獻：

[1]張春暉，孫葭北，張烜等.多潘立酮凝膠劑的制備及質(zhì)量考察[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2007，27（9）：1256-1258.

[2]秦金淼，李引乾，薛琴等.多潘立酮微乳的制備及質(zhì)量評價[J].西北農(nóng)業(yè)學報，2009，18（3）：33-37.

[3]多潘立酮口腔崩解片的制備及質(zhì)量控制[J].中國藥師，2009，12（8）：1092-1095.

[4]楊靜，王釗，奚苗苗等.多潘立酮口腔崩解片的處方優(yōu)化及體外評價[J].藥學服務(wù)與研究，2013，13（4）：278-281.