小核酸制藥產業發展模式探索

壽晶晶,劉姝晶,陳 燕,孫全亮

（國家知識產權局知識產權發展研究中心,北京 100088）

小核酸通過RNA干擾（RNAi）阻礙特定基因的翻譯或轉錄,抑制致病蛋白質的合成,可以從基因水平根治疾病[1-2]?；谛『怂岬腞NA干擾技術被認為是目前最具潛力的基因治療方法,因此成為各國的新藥創制熱點[3]。作為一個新興的制藥領域,國內外企業在發展小核酸制藥產業上具有不同的特點。筆者以小核酸制藥技術的專利數據為切入點,結合產業信息,探討國內小核酸產業的發展模式。

1 產業背景

1998年,華盛頓卡耐基研究院的科學家Fire和麻省大學醫學院的Mello首次利用特別設計的RNA分子阻斷了特定蛋白質的合成,此后RNA干擾（RNAi）迅速成為最常用的基礎研究工具[4]。2006年,Fire和Mello因發現這一現象被授予了諾貝爾醫學獎。隨后,諾華、輝瑞、羅氏、葛蘭素史克(GSK)、賽諾菲安萬特、阿斯利康、武田和協和等國際醫藥巨頭公司強力介入,爭相在小核酸領域進行布局。截至2010年,國際醫藥巨頭通過收購、投資合作、自行研發等方式投入近百億美元用于小核酸藥物研究,但由于技術研發上的問題,大型制藥公司逐漸對RNAi技術失去了信心。

小核酸制藥產業分為上游、中游、下游3個環節,上游環節指研發階段,包括基礎研究和藥物發現；中游環節是藥物開發階段,包括臨床前試驗和臨床研究等內容；下游環節指藥物的生產和銷售階段(見圖1)。從技術研發方向來看,整個小核酸藥物的技術鏈由靶點篩選、小核酸設計、合成、遞送和分析評價5個方面,其中藥物生產階段的技術主要指制劑的生產,包括合成和遞送。

圖1 小核酸產業鏈和技術鏈

RNA分子容易在體內發生降解,穩定性較差。RNA分子只有到達機體正確部位才能發揮作用,相應的運輸技術也尚未解決。因此,針對提高RNA分子穩定性的設計技術和RNA分子體內運輸的遞送技術成為小核酸制藥產業的發展瓶頸[5-6]。由于設計和遞送的問題無法解決,默克、諾華和輝瑞等大型制藥企業終止或延緩了小核酸藥物研究項目。

近期RNA干擾藥物在臨床試驗和藥物輸送技術上的進展使醫藥企業重拾信心,再度進行行業布局。2012年,賽諾菲宣布擴大與Alnylam公司(阿爾尼拉姆公司)在RNA干擾研究領域的合作,將投入約7億美元收購后者約12%的股份。同期,羅氏公司與Santaris公司進行戰略合作,首先投入1000萬美元支持此項研究計劃,并設立總額高達1.3億美元的里程碑基金。Santaris公司宣布,和葛蘭素史克公司及施貴寶公司建立了研發合作關系。2013年,Dicerna醫藥公司再次募資6000萬美元用于RNA干擾抗癌技術的研發。同年,美國Arcturus公司投入了500萬美元支持其從Marina生物技術公司獲得的RNA干擾技術和自主研發的納米載藥系統。國際制藥企業近期的動作表明,小核酸制藥再度成為制藥行業的熱點,未來將加速發展。

從小核酸產業發展階段來看,包括中國在內的全球小核酸制藥產業正處于產業孕育期。全球小核酸制藥產業的發展集中在藥物開發階段。國外小核酸制藥公司目前已有二十幾種小核酸藥物處于臨床Ⅰ期或Ⅱ期研究中,涉及癌癥、糖尿病、呼吸系統、眼部疾病和神經系統疾病等領域的治療藥物。其他有170多項藥物處于臨床前研究中,目前尚無藥物進入Ⅲ期臨床試驗。國內小核酸產業發展也已進行到臨床研究階段,相關藥物近期將進入臨床試驗。從我國藥物研發的成果來看,小核酸產業發展雖然稍落后于國外企業,但就發展現狀來看仍處在同一階段。見表1。

表1 全球小核酸藥物研發進展

2 國外小核酸制藥企業的發展模式

全球小核酸企業眾多,但經過近幾年的發展,基本形成了兩類具有代表性的企業,一類是默克、輝瑞和諾華等跨國醫藥巨頭,另一類是規模較小的小核酸制藥技術研發企業,如阿爾尼拉姆公司和夸克公司等。兩類企業的發展模式截然不同,但在技術布局上又存在著共同點。

1)阿爾尼拉姆公司

阿爾尼拉姆公司是美國一家小型的小核酸生物制藥公司,也是小核酸技術研發的引領者,在小核酸藥物開發領域具有較強的技術實力。目前,阿爾尼拉姆公司在小核酸技術方面的全球專利申請達146件[7],進入臨床Ⅰ期、Ⅱ期和前臨床階段的小核酸藥物品種近30個。阿爾尼拉姆公司的技術發展脈絡見圖2。

圖2 阿爾尼拉姆公司技術脈絡圖

阿爾尼拉姆公司的專利技術主要通過自身研發獲取。1997年,該公司首先掌握了設計領域的穩定RNA化學修飾技術；隨后,研究領域向靶點篩選和小核酸合成技術領域擴展。2002年前,其技術研發主要集中在小核酸制藥技術鏈的前端。

2003年開始,阿爾尼拉姆公司的研究領域除了靶點篩選、設計和合成,逐漸向遞送技術和分析評價技術領域拓展,并于2003年獲得了dsRNA介導的RNA干擾評價專利技術。2006年,獲得RNA干擾藥物呼吸道吸入的遞送技術。在這段時期內,阿爾尼拉姆公司設計和合成領域的技術研發也逐漸向dsRNA方面擴展。2006年,由于圖舍爾基礎專利的保護范圍較寬,出于回避風險和增強技術實力的目的,阿爾尼拉姆公司購買了圖舍爾專利的全球獨家許可權?？梢?2003年至2007年是阿爾尼拉姆公司小核酸技術的擴張期,技術研究范圍不斷擴大,從技術鏈的前端延伸至后端,形成了完整技術鏈。

2007年后,阿爾尼拉姆公司的主要精力投入到了技術鏈后端的遞送技術和分析評價技術領域,尤其是遞送技術的研發。2008年取得了一系列突破,包括siRNA的局部釋放技術,給藥載體脂質體、核酸配合物、陽離子脂質和SNALP載體的制備?？梢?2007年后的阿爾尼拉姆公司從大范圍技術研發,集中到了關鍵技術的突破上,并在遞送技術領域建立了較高的優勢。

由于阿爾尼拉姆公司的規模較小,技術研發的集資投入主要來源于向其他企業授權許可其創始人所擁有的專利及初期研究成果而獲得的轉讓費、特許權使用費或相關的預付費用等。通過與諾華、武田和GSK等眾多醫藥大企業進行技術研發合作和專利許可協議等方式,累積吸引了十幾億美元的投資,支撐了企業后續發展。

因此,阿爾尼拉姆公司的發展采用縱向一體化發展模式[8],首先掌握前端環節的技術,隨后技術不斷向后端延伸,形成完整的技術鏈,再著力突破關鍵技術。

2)默克公司

默克公司是全球著名的醫藥跨國企業,從2000年開始進行小核酸藥物開發技術的研發。截至2006年,默克公司在設計領域擁有申請專利5件,合成技術領域專利申請6件,遞送技術方面專利申請4件,分析評價技術領域申請專利3件。從2006年各個技術環節的專利量上來看,默克公司在小核酸藥物開發方面的技術實力并不強。

siRNA公司是較早從事小核酸藥物開發技術研究的小型公司,但其技術實力較強。截至2006年,siRNA公司在設計領域擁有申請專利143件,合成技術領域專利申請10件,遞送技術方面專利申請14件,分析評價技術領域申請專利4件。見表2。

表2 2006年默克公司并購siRNA公司前后的專利申請量對比（件）

2006年,小核酸基因沉默技術發現者被授予諾貝爾獎,各大醫藥公司開始在小核酸制藥領域頻繁布局。出于公司戰略布局考慮,默克公司2006年以11億美元收購了siRNA公司。收購siRNA公司之后的默克公司擁有了小核酸藥物開發技術完整的技術鏈,技術水平和研發實力顯著增強。

因此,默克公司主要是憑借自身雄厚的資金實力,通過兼并小核酸技術研發企業迅速建立自身小核酸藥物開發技術鏈,提高技術研發實力。實際上,類似于默克收購siRNA公司布局小核酸產業案例眾多。這種橫向兼并發展模式已成為全球醫藥巨頭介入小核酸制藥產業的主要途徑。

3 國內小核酸制藥企業現狀

國內小核酸制藥企業規模較小,如瑞博、百奧邁科等企業都屬于小微型企業。受企業規模的限制,國內小核酸企業在技術研發模式上主要依靠自身技術創新,圍繞某個技術環節進行突破,尚無企業具有完整的藥物開發技術鏈。國內小核酸技術研發者的技術分布見表3?？梢?專利技術分布在某一個或幾個不同的技術環節上,如瑞博公司專利申請集中在靶點篩選、小核酸涉及和合成技術領域有專利申請,圣諾公司在遞送技術方面相對有一定優勢,但尚無技術能貫穿小核酸藥物開發技術鏈。與國外制藥企業在各技術環節廣泛布局,同時又在遞送技術環節進行技術儲備的策略相比,國內技術研發者存在欠缺。

表3 國內主要申請人專利技術分布

4 國內小核酸制藥產業發展模式分析

目前,我國小核酸制藥產業在發展階段上與國外相同,同處于產業孕育期。小核酸藥物遞送技術是制約國內外產業發展的主要瓶頸。國外發展重心在遞送技術的突破上,國內重點在靶點篩選、合成和遞送技術的研發。國內外小核酸產業發展現狀比較見表4。

表4 國內外小核酸產業發展現狀比較

與國外產業發展情況相比,我國小核酸產業發展具有兩方面的優勢,即靶點篩選、設計和合成領域的一些技術處于國際領先水平；國內技術研發者在各自專注的技術環節上具有技術特色。存在的問題有新藥研發成本巨大,國內產業發展主要依靠政府支持,研發投入不足；單個企業技術鏈不完整,限制了藥物的產品化；藥物遞送技術尚未取得突破；國外來華專利布局造成產業發展風險。這些問題制約著國內小核酸藥物的產品化進程。

為實現追趕國外小核酸產業的發展步伐,謀求產業快速、良性發展的目標,急需解決目前產業發展中存在的問題和不足。從目前的發展現狀來看,國內小核酸產業的主要需求是:掌握可行的小核酸藥物開發技術,構建國內小核酸企業的完整藥物開發技術鏈；保證技術的無風險實施,規避產業發展中潛在的專利風險。見圖 3。

從構建國內小核酸企業藥物開發技術鏈的角度來看,如阿爾尼拉姆公司的單一企業縱向一體化模式并不太適合我國小核酸產業的發展情況。首先,我國的生物醫藥產業發展相對于歐美及日本來說起步稍晚,雖然小核酸技術研究的某些方面已達到國際水平,但在技術的產業化方面,與國外先進水平相比還存在巨大差距。其次,目前我國小核酸企業規模小,尚未形成規模經濟,而風險投資機制尚不完善,國內小核酸企業支撐著藥物研發的巨額資金投入。

與縱向一體化模式相比,類似于默克公司的橫向兼并模式相對具有可操作性。我國小核酸企業存在集中度低、企業規模小的特點,在發展過程中各自為陣的現象較為明顯。橫向兼并是小核酸企業做大做強的一種快速、直接、有效的途徑,是企業整合國內現有技術資源的重要手段。規模相對較大的生物制藥企業對一些具有發展潛力的小核酸企業進行兼并重組,不僅能為制藥企業帶來更多的優質資源,也能使企業具備更強大的實力,適當提高集中度及企業的影響力。橫向兼并模式的主體是大型醫藥企業,但國內成熟醫藥企業對小核酸產業的關注程度不高,參與小核酸產業發展藥企較少,因此通過引入國內大型醫藥企業對小核酸企業進行兼并重組,目前阻礙較大。

圖3 國內產業發展需求

與以上兩種模式相比,多主體共同參與的鏈式發展模式是一個較優的選擇,見表5。這種模式的優勢在于不同主體之間通過一定關系建立聯系,共享資源和信息,共享收益。由于小核酸制藥產業具有高技術、高投入和高風險的特征,就目前情況很難進行全技術鏈的研發。但國內企業在不同技術環節上具有技術優勢,這樣的發展模式有利于將小核酸企業緊密聯合起來,以技術鏈各環節為基礎,分工協作,各取所需,形成優勢互補、共同發展的良好局面(見圖4)。綜上所述,多主體共同參與的鏈式發展模式是國內小核酸產業發展的較優選擇。

圖4 多主體共同參與的鏈式發展的產業聯盟模式

表5 現有發展模式的評價

目前,產業創新聯盟是生物醫藥領域多主體共同參與鏈式發展模式的主要形式。通過組建國內小核酸產業創新聯盟,發揮政府主導的舉國體制優勢,實現產業的技術共享和合作創新；發揮國內各個企業的技術研發優勢,提高國內專利技術的產業化利用率,形成國內完整的小核酸藥物開發技術鏈。在聯盟模式的基礎上,進行技術研發和合作,形成國內自有的藥物開發技術路線；同時做好技術研發的風險規避和未來風險的預測,保證技術無風險實施。

參考文獻:

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