纈沙坦膠囊制備工藝和質量控制研究

危 媚

（福建生物工程職業技術學院,福建 福州 350002）

纈沙坦作為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑,為新型抗高血壓藥,對原發性高血壓[1]、高血壓病[2]及慢性心力衰竭[3]等效果良好,臨床應用越來越多。為了讓該藥更好地服務于與臨床,使廣大患者獲得價廉物美的藥品,特進行了纈沙坦膠囊的研發。因纈沙坦膠囊的研發屬于已有國家標準藥物的注冊研究,現按照國家有關技術要求進行研究。

1 儀器與試藥

RCZ-6c3型溶出度測定儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）；UV-2450型紫外可見分光光度計（島津公司）；GL-25型干法制粒機（開創機械制造有限公司）；Agilengt1200型高效液相色譜儀（安捷倫公司）；JA2203N型電子天平（上海民橋精密科學儀器有限公司）；AL204型電子天平（梅特勒一托利多儀器有限公司）。

纈沙坦原料（藥用原料,上海信誼藥廠,批號為001115）；纈沙坦對照品（中國食品藥品檢定研究院,批號為100225）；纈沙坦膠囊（參比制劑,北京諾華制藥有限公司,規格為每粒80 mg）；聚乙烯吡咯烷酮（批號為991125）,交聯聚維酮（批號為03900212134）,均為上海昌為醫藥輔料技術有限公司產品；微晶纖維素（批號為100322）,十二烷基硫酸鈉（批號為990812）,硬脂酸鎂（批號為100112）,均為安徽山河藥用輔料有限公司產品；磷酸二氫鉀（批號為99016718）；氫氧化鈉（批號為99019762）；三水合乙酸鈉（批號為99018214）；乙酸（批號為99000216）,均為分析純,國藥集團化學試劑有限公司產品；鹽酸（分析純,開封東大化工有限公司試劑廠,批號為20100106）。

2 方法與結果

2.1 處方前研究

制劑規格確定:纈沙坦國外已上市劑型有膠囊劑,纈沙坦膠囊上市的制劑規格有每粒40,80,160 mg 3種。本研究中確定纈沙坦的研究劑型為膠囊劑,故選擇臨床最常用的規格即每粒80 mg作為制劑規格。

原料理化特性:纈沙坦原料為白色粉末,質地疏松,流動性不足；篩網粒徑,可通過120目篩網；在乙醇中極易溶解,甲醇中易溶,乙酸乙酯中略溶,水中幾乎不溶；分子式為C24H29N5O3,相對分子質量為435.52,結構式見圖 1。

圖1 纈沙坦的化學結構式

參比制劑選擇[4]:纈沙坦膠囊最初由瑞士諾華（Novartis）公司開發,首先在德國上市；1996年12月獲得美國食品藥物管理局（FDA）批準,1997年在美國上市,英文名稱為 Valsartan Capsules,商品名為DIOVAN?；于1998年在中國獲得注冊,通用名為纈沙坦膠囊,商品名為代文?。因此將瑞士諾華公司上市,商品名為代文、規格為每粒80mg的纈沙坦膠囊作為參比制劑。

囊殼型號選擇:參比制劑的囊殼為2＃囊殼,故本研究所用膠囊的囊殼型號為2＃囊殼。

2.2 處方研究

處方分析:該處方為瑞士諾華公司上市的纈沙坦膠囊的處方,依據充足。處方中纈沙坦為活性成分,微晶纖維素為填充劑,聚乙烯吡咯烷酮為粘合劑,十二烷基硫酸鈉為表面活性劑,交聯聚乙烯吡咯烷酮為崩解劑,硬脂酸鎂為潤滑劑。處方具有合理性。故將該處方作為本研究的膠囊劑的暫定處方,待與樣品制備工藝研究結合,對其合理性作進一步驗證。

2.3 制備工藝研究

2.3.1 原輔料直混粉末填充工藝

按暫定處方,將原料依次與微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、交聯聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂混合,然后將混合物料過30篩網2次,得混合均勻的膠囊填充前物料。對膠囊填充前物料流動性進行考察,并將所得物料再通過2＃膠囊板填充于2＃膠囊殼中。結果混合物料流動性指標休止角為54°,20粒膠囊填充量均值為100.5mg。可見,原輔料混合后粉末直接填充工藝不能滿足纈沙坦膠囊的制備要求,一是流動性差,二是裝量不符合要求。

2.3.2 原輔料制粒混合填充工藝

濕法制粒工藝:按一般濕法制粒工藝制備膠囊,處方量的原料及內加輔料微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮混合均勻；然后加入含十二烷基硫酸鈉水溶液潤濕劑適量,攪拌混合制軟材；過篩24目篩網制得濕顆粒；在60℃的鼓風烘箱干燥,干燥時間約2 h；過24目篩整粒,得干顆粒；稱取外加輔料交聯聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂,依次加入于干顆粒中,混勻,得膠囊填充前混合物即膠囊內容物；確定填充量,選用2＃空心膠囊殼,填充膠囊；得纈沙坦膠囊。工藝考察結果見表1。可見,所得纈沙坦膠囊流動性好,裝量符合要求,溶出度與參比制劑基本一致,但有關物質比參比制劑總量大、數量也多。按照國家有關制劑研究技術要求,本研究的纈沙坦膠囊的雜質個數不得多于參比制劑。因此,濕法制粒只能部分滿足纈沙坦膠囊的制備要求,仍為不適合制備工藝。

表1 濕法和干法制粒工藝考察結果

干法制粒工藝:按一般干法制粒工藝制備膠囊,處方量的原料及內加輔料微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮混合均勻；通過干法制粒機,將上述原輔料混合物制成顆粒,然后將外加輔料交聯聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂,依次加入于顆粒中,混勻,得膠囊填充前混合物即膠囊內容物；確定填充量,選用2＃空心膠囊殼,填充膠囊；得纈沙坦膠囊。工藝考察結果見表1。可見,所得纈沙坦膠囊的流動性較好,裝量符合要求,溶出度與參比制劑基本一致,且有關物質與參比制劑也基本一致,說明干法制粒工藝滿足國家有關制劑研究的技術要求。故選用干法制粒混合填充膠囊。

2.4 質量控制研究

按確定處方和工藝制備3批中試樣品,并與參比制劑進行制劑有關特性對比考察。結果見表2、表3及圖1。可見,3批中試樣品的各項指標與參比制劑基本一致,有關物質接近,在4種介質中的溶出趨勢具有良好的相似性。

表2 3批中試樣品質量考察結果

表3 在不同介質、不同時間取樣點樣品溶出度測定結果

3 討論

纈沙坦為一良好的高血壓治療藥物,開發研究纈沙坦膠囊,可為國內廣大患者提供一種同質價廉的藥物。伴隨人口老齡化和人口數量的增長,各國政府的醫療費用支出呈逐年上升趨勢,帶來了一定的經濟壓力,使得其積極鼓勵仿制藥進入政府支付范疇,同時大力支持促進仿制藥產業的健康、良性化發展[6]。

膠囊劑外觀美觀、易吞服,可掩蓋藥物的不良嗅味,并可提高藥物穩定性。但膠囊制備并不簡便,特別像纈沙坦這類流動性差、受熱不穩定的藥物,膠囊劑制備不能僅考察其裝量和溶出度[7],有關物質的增加需特別加以關注。

本研究中對纈沙坦膠囊的制劑特性進行了對比研究[8],以確保研發的纈沙坦膠囊質量與參比制劑具有一致性,滿足生產及臨床用藥的質量要求。

圖1 不同介質中樣品的溶出度曲線圖

參考文獻:

[1]田 芳.國產纈沙坦治療原發性高血壓[J].臨床醫學,2008,28（8）:65-67.

[2]邱德龍,段艷鋒,趙俊紅.纈沙坦膠囊治療高血壓病的療效觀察[J].國際醫藥衛生導報,2009,15（1）:63-65.

[3]張滌非,劉英慧.纈沙坦膠囊治療慢性心力衰竭的療效研究[J].中外醫療,2010,25:111.

[4]謝沐風.對參比制劑的確立和品質的客觀解讀[J].中國醫藥工業雜志,2014,45（5）:495-498.

[5]S·M·甘特爾,R·F·瓦格納.藥物組合物[P].中國:CN 1221256C,2001-06-20.

[6]劉 勇.仿制藥的發展[J].黑龍江科技信息,2013,35:22.

[7]王 巍.纈沙坦膠囊處方工藝篩選及溶出度評價[J].生命科學與醫藥衛生,2013（3 下）:75-76.

[8]于大海,蘇佳妍.淺談已有國家標準的化學藥品研發的質量控制和技術要求[J],中國藥事,2008,22（3）:209-212.