腹腔鏡進展期胃癌根治術對患者免疫功能的影響

魏登文，劉宏斌，李洪濤，關泉林

(1.蘭州大學第一臨床醫學院腫瘤外科，甘肅蘭州 730000；2.蘭州軍區蘭州總醫院，甘肅蘭州730050)

腹腔鏡進展期胃癌根治術對患者免疫功能的影響

魏登文1，劉宏斌2，李洪濤2，關泉林1

(1.蘭州大學第一臨床醫學院腫瘤外科，甘肅蘭州 730000；2.蘭州軍區蘭州總醫院，甘肅蘭州730050)

目的比較進展期胃癌根治術中腹腔鏡與開腹手術兩種術式對患者免疫功能的影響。方法對2012年6月至2013年4月蘭州軍區蘭州總醫院及蘭州大學第一醫院收治的100例進展期胃癌患者隨機分為兩組，A組(腹腔鏡手術組)和B組(開腹手術組)，每組各50例，比較兩組術后免疫功能的變化及術中術后情況。結果兩組患者均手術成功，無圍手術期死亡病例，術后免疫檢測顯示(C3、C4、IgG、IgA、IgM)，第24、72小時免疫指標變化較術前均有明顯抑制，第72小時后逐漸恢復，但腹腔鏡組術后變化平緩，較術前差異無統計學意義，開腹組術后免疫功能受到明顯抑制。術后各時間節點兩組患者CRP均升高，但開腹組升高更明顯，與腹腔鏡組比較，差異具有統計學意義。結論腹腔鏡進展期胃癌根治術對患者術后免疫功能影響小，機體損傷小。

進展期胃癌；腹腔鏡；免疫功能

目前，針對胃癌的治療中，公認的最有效的措施仍為根治性切除，患者術后免疫功能與手術創傷的嚴重程度密切相關。近年來，腹腔鏡手術在早期胃癌中應用的微創優勢被逐漸認同[1]，但目前國內外對進展期胃癌采用腹腔鏡根治術的相關報道較少。在我國，臨床上胃癌患者就診時大多為進展期，且多數伴有營養不良等情況，這將進一步加重患者的免疫功能低下。本研究對100例進展期胃癌患者隨機分為腹腔鏡手術組及開腹手組，對兩組患者進行圍手術期免疫檢測，分析臨床資料，探討在進展期胃癌中，腹腔鏡與開腹兩種胃癌根治方式對患者免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2012年6月至2013年4月蘭州軍區蘭州總醫院及蘭州大學第一醫院收治的100例進展期胃癌患者，隨機將其分為腹腔鏡組及開腹組，每組各50例。納入標準：(1)進展期胃癌；(2)IV期以下；(3)ASA分級2級以下，包含2級(American Society of Anesthesiologists)[2]；(4)術前未接受新輔助化療；(5)食管下段無腫瘤侵犯；(6)既往無腹部手術史；(7)年齡小于70歲。所有患者術前經超聲胃鏡及病理證實為進展期胃癌，其中男性65例，女性35例；年齡22～69歲，平均(59.2±3.1)歲。兩組患者的性別、年齡、腫瘤大小、TNM分期等一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者的臨床資料比較(例，±S)

表1 兩組患者的臨床資料比較(例，±S)

腹腔鏡組(n=50)開腹組(n=50)項目性別男性女性年齡(歲)腫瘤部位賁門胃底胃體上部胃竇部臨床分期Ⅱ期Ⅲa期Ⅲb期χ2/t值3.378 P值＞0.05 26 17 57.1±2.3 39 11 60.2±1.7-1.338 3.510＞0.05＞0.05 5 2 10 4 31 12 1 35 0.878＞0.05 15 28 7 19 26 5

1.2 手術方法(1)腹腔鏡組：氣管插管全麻，采用5孔法操作，術者位于患者左側，CO2氣腹壓力控制為12 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，均行D2淋巴結清掃，淋巴結清掃使用超聲刀，消化道重建使用吻合器。標本經上腹部小切口取出。(2)開腹組：氣管插管全麻，取上腹部正中繞臍左旁切口，均行D2淋巴結清掃，消化道重建使用吻合器。按照傳統方法進行。

1.3 觀察指標所有患者均于術前1 d(D0)、術后第1(D1)、3(D3)、7天(D7)采肘靜脈血，檢測補體C3、補體C4、免疫球蛋白IgG、免疫球蛋白IgA、免疫球蛋白IgM及C反應蛋白(CRP)值等免疫指標。

1.4 檢測方法采用免疫比濁法，主要儀器為美國BECKMAN COULTER IMMAGE800特種蛋白分析儀，主要試劑盒為美國Immag Immunochemistry System Complent C3、C4、IgG、IgA、IgM、CRP。

1.5 統計學方法采用SPSS17.0軟件進行統計學處理，計量資料以均數±標準差(±S)表示，組間比較采用t檢驗，計數比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者C3、C4水平比較兩組患者術前1 d外周血C3、C4水平比較差異無統計學意義，術后兩組病例C3、C4水平均有下降，但腹腔鏡組C3、C4在術后各時間點監測變化較開腹組平緩，見表2、圖1和圖2。

表2 兩組圍手術期C3、C4水平比較(±S，mg/dl)

表2 兩組圍手術期C3、C4水平比較(±S，mg/dl)

組別C3 C4 D0D1D3D7D0D1D3D7腹腔鏡組(n=50)開腹組(n=50) t值P值93.2+3.6 99.1+4.5 -1.275＞0.05 88.4+2.4 61.3+1.0 93.513＜0.05 91.7+2.1 55.0+2.3 79.137＜0.05 95.1+1.8 60.3+3.1 95.124＜0.05 28.8+1.5 31.1+2.2 -1.683＞0.05 27.4+3.1 15.3+2.1 58.964＜0.05 27.7+2.5 20.0+1.7 31.072＜0.05 28.1+2.8 22.3+2.1 26.341＜0.05

圖1 兩組圍手術期的C3水平變化

圖2 兩組圍手術期的C4水平變化

2.2 兩組患者IgG、IgA、IgM水平比較兩組術后第1天兩組各項免疫指標水平均有下降，術后第3天起，兩組各免疫指標均開始回升，但開腹組回升緩慢，術后第7天，腹腔鏡組各免疫指標均已接近術前，見表3、圖3、圖4和圖5。

2.3 兩組患者的CRP水平比較術前兩組血CRP水平差異無統計學意義，術后第1天兩組患者血CRP均明顯升高，術后第3天起，腹腔鏡組血CRP已開始明顯回落，開腹組血CRP仍處于較高水平，見表4和圖6。

表3 兩組患者圍手術期IgG、IgA、IgM水平比較(±S，mg/dl)

組別IgGIgA IgM D0D1D3D7D0D1D3D7D0D1D3D7腹腔鏡組(n=50)開腹組(n=50) t值P值817.5+10.6543.4+12.4787.7+12.11950.8+13.8182.8+13.5153.4+13.1 829.1+14.5562.3+11.0557.0+13.2600.3+13.1191.1+12.2 177.6+12.5188.1+12.8111.0+9.778.4+11.071.3+7.9119.5+10.3 149.3+17.1 -1.688＞0.05 -2.813＜0.05 58.341＜0.05 46.152＜0.05 -1.241＞0.05 151.0+11.7162.3+12.7121.3+10.881.1+9.975.7+10.481.2+8.3 0.883＞0.05 5.672＜0.05 16.439＜0.05 -1.862＞0.05 -0.834＞0.05 -0.573＞0.05 5.642＜0.05

圖3 兩組圍手術期IgG水平變化

圖4 兩組圍手術期IgA水平變化

圖5 兩組圍手術期IgM水平變化

表4 兩組患者圍手術期的CRP水平比較(±S)

表4 兩組患者圍手術期的CRP水平比較(±S)

組別CRP(mg/dl) D0D1D3D7腹腔鏡組(n=50)開腹組(n=50) t值P值0.98+0.33 0.77+0.17 0.992＞0.05 6.93+1.79 7.33+3.88 -1.735＞0.05 8.80+2.57 19.27+2.10 -86.413＜0.05 2.70+1.09 10.65+2.57 -99.642＜0.05

圖6 兩組圍手術期的CRP水平變化

3 討論

腫瘤的發生、發展與機體免疫功能密切相關[3]，機體對腫瘤細胞的免疫作用主要由T細胞參與的細胞免疫完成[4]。但作為機體重要免疫效應系統之一的補體系統，可通過多種途徑引起不同的炎癥反應。補體廣泛參與機體的防御反應及免疫調節，也可介導免疫病理學的損傷性反應，是體內具有重要生物學意義的效應系統和效應放大系統[5]。隨著腫瘤免疫治療研究的進展，補體在腫瘤免疫中的作用越來越被重視。有研究顯示補體可通過改變腫瘤細胞微環境而促進腫瘤生長[6]。

血清免疫球蛋白是由B淋巴細胞被抗原激活后分化成熟為裝細胞后而合成和分泌的，主要分布于血液、體液和黏膜分泌液中，介導體液免疫。血清中免疫球蛋白的水平通常與機體的抗感染能力、營養狀態、創傷及炎癥反應等因素有關。有研究顯示補體與體液免疫功能可因手術創傷、應激反應而受到抑制，手術后患者體內的C3、C4、IgG、IgA、IgM水平均有不同程度的降低[7]。人類的免疫球蛋白有IgG、IgA、IgM、IgD和IgE五類，是體液免疫的主要效應分子，其中IgD和IgE在體內的含量極低，通常不作為檢測對象。

C反應蛋白的升高與手術創傷、應激反應的嚴重程度密切相關[8]，被認為是機體在遭受感染、創傷后反應最為敏感的一種急性時相蛋白，在補體的激活中發揮著重要的作用。近年來，CRP除作為反映炎癥、應激反應嚴重程度的一種重要標志物外，Nozoe等[9]報道胃癌患者圍手術期血清CRP水平的高低可以作為胃癌預后判斷的一個獨立指標。現階段，在進展期胃癌的治療措施中，根治性切除仍被公認為是首選方法。病灶的清除，降低了機體腫瘤負荷，使得腫瘤細胞直接誘導的免疫抑制得以緩解，一定程度上改善了患者的免疫狀況。然而，大量炎性物質會隨著手術創傷而釋放，如白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-α)等，誘導全身炎癥反應的發生，腫瘤患者機體的免疫功能將進一步受到抑制，增加了感染和器官功能不全等并發癥的發生率[10-11]。此外，腫瘤的擴散、復發及轉移很大程度上與術后機體免疫功能的下降密切相關。因此，術后機體免疫功能的快速重建，對于其術后恢復及生活質量的提高均具有明顯的意義[12]。

手術創傷的大小與術后恢復情況密切相關。目前，以腹腔鏡技術為代表的微創外科技術已逐步應用到早期胃癌的治療[13-16]。Kehlet[17]總結分析報道腹腔鏡手術與傳統開腹手術相比，炎癥反應、免疫功能損害明顯減輕。Wichinann等[18]研究顯示患者術后的快速康復可以更好地保護細胞介導的免疫功能。但在進展期胃癌根治術中，腹腔鏡技術是否能達到同樣的效果，有待進一步研究。

本研究中，兩組不同時間點血C3、C4水平比較顯示，術后兩組血C3、C4水平均有下降，提示手術創傷、應激反應對患者補體系統具有明顯的抑制作用，但術后各時間點相比較，腹腔鏡組術后血C3、C4水平變化較開組組小，術后各時間點相比較差異具有統計學意義，提示腹腔鏡手術對術后機體補體系統抑制減輕。

兩組不同時間點血IgG、IgA、IgM水平比較顯示，術后兩組血IgG、IgA、IgM水平均有下降，提示手術創傷對患者免疫系統具有明顯的抑制作用，但術后各時間點相比較，腹腔鏡組術后各時間點IgG水平均高于開腹組，術后第3天，腹腔鏡組IgM均高于開腹組，術后第7天相比較，腹腔鏡組IgG、IgA、IgM水平均已達到或接近術前水平，但開腹組仍處于抑制狀態，兩組相比較差異具有統計學意義。提示相比腹腔鏡手術，傳統開腹手術對患者術后免疫功能抑制時間長，而采用腹腔鏡方法，患者術后免疫功能重建時間快。

兩組不同時間點血CRP水平的比較顯示，在術后第1天兩組血清CRP均增高，提示手術創傷引起機體的炎癥應激反應，第3天左右兩組均達到最高值，但開腹組血CRP水平更高，兩組差異具有統計學意義。腹腔鏡組血CRP在術后第7天左右恢復接近術前水平，開腹組雖有回落，但回落緩慢，仍處于較高水平，差異具有統計學意義。提示進展期胃癌選用傳統的開腹手術創傷大，術后炎癥應激反應重，而選用腹腔方法可減輕患者的創傷，減輕圍手術期炎癥應激反應。

綜上所述，對于進展期胃癌，采用傳統的開腹胃癌根治術手術創傷大，術后炎癥應激反應重，而采用腹腔鏡手術方法可減輕圍手術期炎癥應激反應，且腹腔鏡手術對患者術后早期免疫抑制減輕，體液免疫功能重建加快。

此外，腹腔鏡手術需建立CO2氣腹，是否會造成腹腔脫落細胞的增加，且CO2氣腹對患者的血流動力學及內環境的變化具有一定的影響，能否造成腫瘤腹膜微轉移及穿刺孔轉移尚待進一步研究。

參考資料：

[1]Lee JH,Han HS,Lee JH.A prospective randomized study comparing open vs laparoscopy-assisted distal gastrectomy in early gastric cancer:early results[J].Surg Enosc,2005,19(2):168-173.

[2]American Society of Anesthesiologists.New classification of physicalstatus[J].Anesthesiology,1963,24:111.

[3]Na YM,Kim MY,Kim YK,et al.Exercise therapy effect on natural killer cell cytotoxic activity in stomach cancer patients after curative surgery[J].Arch Phys MedRehabil,2000,81:777-779.

[4]夏銘,楊廷旭,王偉,等.胃癌患者T細胞亞群變化的臨床意義[J].臨床醫學,2009,29(1):105-106.

[5]林治華,萬瑾,謝偉.補體系統與腫瘤免疫[J].重慶理工大學學報(自然科學),2010,24(5):33-36.

[6]Markiewski MM,DeAngelis RA,Benencia F,et al.Modulation of the antitumor immune response by complement[J].Nat Immunol, 2008,9:1225-1235.

[7]孔營,周巖冰,王東升,等.加速康復外科對胃癌手術病人體液免疫和臨床指標的影響[J].腸外與腸內營養,2009,16(4):205-208.

[8]Nishiguchi K,Okuda J,Toyoda M,et al.Comparative evaluation of surgicalstress of laparoscopic and open surgeries for colorectal carcinoma[J].Dis Colon Rectum,2001,44:223-230.

[9]Nozoe T,Iguchi T,Adachi E,et al.Preoperative elevation of serum C-reactive protein as an independent prognostic indicator for gastric cancer[J].Surg Today,2011,41:510-513.

[10]江志偉,李寧.腸內免疫營養對胃癌手術病人免疫功能和急性炎性反應的調理作用[J].腸外與腸內營養,2000,7(4):200-203.

[11]Tashiro T,Yamamori H,Takagi K,et al.Changes in immune function following surgery for esophageal carcinoma[J].Nutrition, 1999,15:760-766.

[12]Muller AJ,Scherle PA.Targeting the mechanisms of tumoral immune tolerance with small-molecule inhibitors[J].Nat Rev Cancer, 2006,6(8):613-625.

[13]Kitano S,Shirashi N,Uyama I,etal.A multicenter study on oncologic outcome of laparoscopic gastrectomy for early cancer in Japan [J].Ann Surg,2007,245(1):68-72.

[14]Tanimura S,Higashino M,Fukunaga Y,et al.Laparoscopic gastrectomy for gastric cancer:experience with more than 600 cases[J]. Surg Endosc,2008,22(5):1161-1164.

[15]王家鑌,黃昌明,鄭朝輝,等.腹腔鏡胃癌D2根治術218例療效評價[J].中華外科雜志,2010,48(7):502-505.

[16]何慶良,王家興,石錚,等.高齡胃癌患者腹腔鏡胃切除術安全性與近期療效[J].中國普通外科雜志,2012,21(10):1196-1200.

[17]Kehlet H.Surgical stress response:does endoscopic surgery confer an advantage[J].World J Surg,1999,23:801-807.

[18]Wichmann MW,Eben R,Angele MK,et al.Fast-track rehabilitation in elective colorectal surgery patients:a prospective clinical and immunological single-centrestudy[J].ANZ J Surg,2007,77: 502-507.

Influence of laparoscopic radical-resection on immune function in patients with advanced gastric cancer.

WEI Deng-wen1,LIU Hong-bin2,LI Hong-tao2,GUAN Quan-lin1.1.Department of Surgical Oncology,the First Affiliated Hospital of Lanzhou University,Lanzhou 730000,Gansu,CHINA;2.General Hospital of Lanzhou Command of PLA, Lanzhou 730050,Gansu,CHINA

ObjectiveTo compare the influence of laparoscopic radical-resection and laparotomy on immune function in patients with advanced gastric cancer.MethodsOne hundred patients with advanced gastric cancer from June 2012 to April 2013 in General Hospital of Lanzhou Command of PLA and the First Affiliated Hospital of Lanzhou University were randomly divided into group A(laparoscope group)and group B(laparotomy group). There were 50 patients in each group.The postoperative changes of immune function between these two groups were compared.ResultsOperations of patients in both groups were successful and there was no perioperative death case.Our data showed that the levels of C3,C4,IgG,IgA and IgM in blood were significantly inhabited 24 and 72 hours after operation.After 72 hours,the immune function gradually recovered.In laparoscope group,the immune function changed smoothly after operation and there was no statistical significance before and after the operation.The immune function was significantly inhabited in group B after operation.The levels of CRP of patients in two groups increased after surgery at different time points.Notably,we found that the increase of CRP level in group B was statisticaly significantly higher than that in group A.ConclusionLaparoscopic radical-resection has lower effect on immune function and lower body damage for patients with advanced gastric cancer.

Advanced gastric cancer;Laparoscope;Immune function

R735.2

A

1003—6350（2014）20—2989—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.20.1176

2014-04-15)

國家科技部、財政部科技惠民計劃(編號：2012GS620101)；甘肅省科技重大專項(編號：2011GS04390)

關泉林。E-mail：guanquanlin@163.com