鼠神經生長因子對急性外展神經麻痹合并糖尿病的療效研究

張 揚，張 帆，鐘 華

（昆明醫科大學第一附屬醫院，云南 昆明 650032）

急性外展神經麻痹是眼科和神經科常見急癥，常單眼發病，因眼球外轉受限，臨床上以突然出現的雙眼復視為主要癥狀。入院常規影像學檢查在排除顱內腫瘤、感染、腦血管意外等常見病后通常不能明確其原因，多數學者認為是非特異性炎癥所致。故臨床上常規使用激素治療，其療效已得到廣泛認可，但由于激素有明顯升高血糖的作用，對糖尿病患者禁用。近年來，臨床使用較多的生物制劑鼠神經生長因子（mNGF）合并其他傳統藥物治療神經系統病變，療效顯著[1]，但單獨治療急性外展神經麻痹國內外鮮有報道。我院眼科對急性外展神經麻痹合并糖尿病的患者，在不能使用激素的前提下，單獨注射mNGF的療效進行了觀察，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我院眼科2009年1月至2013年6月診治的急性外展神經麻痹合并糖尿病患者61例（68眼），其中男24例，女37例；年齡 35～82 歲，平均（62.43±8.21）歲；患者急性發病在 2 周以內，癥狀為水平復視，合并代償頭位，不伴視力下降，但有頭暈、眼花、畏光，惡心、嘔吐等現象；所有患者均無顱腦外傷手術史，經頭顱CT檢查排除顱內占位性病變，血管畸形、出血等病變，之前均在內分泌科確診為糖尿病，部分發病前有血糖驟然升高表現。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

所有患者均以控制血糖在正常范圍內為基礎治療，不以治療分組為目的影響患者正常治療，根據不同的經治醫師對該病醫囑的不同分為觀察組（20眼，不用藥，以觀察為主）、常規組（23眼，給予靜脈滴注中藥類血管擴張劑如丹參、血塞通注射液和肌肉注射B族維生素針）、mNGF組（25眼，肌肉注射由廈門北大之路生物工程有限公司生產的鼠神經生長因子18 μg/d，連續注射28 d）。

1.2.2 檢查方法及療效判定標準

患者癥狀：為水平復視，可以結合紅玻璃片檢查法。分別檢查近距離33 cm和遠距離5 m處3個不同眼位的復像分離情況。治療前第一眼位，第二、三眼位的顳側均有復視，第二眼位垂直方向大部分患者有復視，第二、三眼位鼻側均無復視。距離越遠，復像越分離。

角膜映光法：根據第一眼位的角膜映光點確定斜視度，因本病例中第二斜視角＞第一斜視角，故均采用以健眼為注視眼的第一斜視角進行測量。

眼球運動：檢查雙眼9個診斷眼位的注視情況，發現所有患側外直肌外轉受限，其余眼外肌遠動無受限。測量患側外直肌外轉不到位的距離，即囑患者遮住健眼，患眼盡力向顳側注視，測量角膜緣3點與外眥點的距離（正常眼球外轉角膜緣3點應與外眥點相切）。

同視機檢查：運用同視機Ⅰ級畫片，健眼為注視眼，檢查第一眼位和第二眼位水平方向上各轉15°的自覺斜視角。

1.3 統計學處理

采用SPSS 17.0統計軟件，采用配對 t檢驗和方差分析進行比較，p＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 復視變化

治療 1個月后觀察組有 3眼（15.00%）、常規組有 5眼（21.74% ）自覺復視減輕，mNGF 組有 18 眼（72.00% ）自覺復視減輕，其中在9個診斷眼位復視好轉所占比例見表1。可見，在急性期治療中僅控制血糖和常規使用血管擴張劑、B族維生素對復視的治療效果不佳，而mNGF的治療對復視的緩解有積極作用。但其作用有限，在第一眼位上恢復較好，在外直肌的功能眼位（顳側）恢復較差。

表1 mNGF組治療后復視好轉眼在9個診斷眼位中所占比例

2.2 眼球運動及斜視度變化

治療1個月后觀察組及常規組患側外直肌外轉情況無好轉，角膜映光度和同視機Ⅰ級水平方向上各轉15°的自覺斜視角與治療前比較，差異無統計學意義（p＞0.05）；而mNGF組患側外直肌外轉程度、角膜映光度、同視機自覺斜視角檢查均較治療前明顯好轉（p＜0.05），見表2。可見，在治療中僅控制血糖不能夠促進外直肌功能的恢復，常規使用血管擴張劑、B族維生素有一定療效，但效果不理想，而mNGF對急性外展神經麻痹的治療有積極作用。

表2 急性外展神經麻痹治療前后各指標比較(±s)

表2 急性外展神經麻痹治療前后各指標比較(±s)

指標 觀察組(n＝20) 常規組(n＝23) mNGF組(n＝25)P值角膜映光外轉不到位(mm)第一眼位鼻側 15°顳側 15°治療前16.33°± 6.62°2.29 ± 0.99 13.37°± 8.67°10.22°± 7.76°26.63°± 10.16°治療后16.25°± 6.58°2.13 ± 1.10 13.05°± 8.53°10.11°± 7.78°26.37°± 10.02°P值0.122 0.083 0.344 0.245 0.096治療前15.60°± 5.52°2.23 ± 0.97 13.45°± 7.03°11.01°± 6.68°28.27°± 7.23°治療后15.48°± 5.38°2.05 ± 1.05 12.91°± 7.01°10.55°± 6.49°28.23°± 6.96°P值0.058 0.042 0.104 0.078 0.771治療前15.40°± 7.01°1.96 ± 0.98 11.87°± 7.26°8.83°± 7.75°26.25°± 8.07°治療后12.34°± 6.71°1.38 ± 0.73 8.13°± 6.48°8.68°± 7.55°21.79°± 8.35°000 0.125 0

2.3 組間相關性

治療前各組之間各項指標比較，無統計學差異，表明3組之間具有可比性；而治療后mNGF組較其他兩組有統計學差異（p＜0.05），說明mNGF組的治療效果優于其他兩組，而其他兩組之間無統計學差異，說明血管擴張類藥和B族維生素在本研究中單獨治療急性外展神經麻痹的作用不大。

3 討論

3.1 發病原因及治療現狀

外展神經是第Ⅵ對顱神經，從腦干發出后，沿基底動脈外側，貫穿顳骨巖部，經過硬腦膜、海綿竇、眶上裂，進入眼眶支配外直肌。因外展神經出腦干后在腦底部走行距離最長，因此受損傷機會也最多。容易受到顱內高壓，腫瘤壓迫，感染，腦血管病變和外傷等侵襲[2]。單獨發生的急性外展神經麻痹在排除了鼻咽癌、糖尿病、頸內動脈海綿竇瘺、蛛網膜下腔出血，顱內高壓，中毒、外傷后，常規的影像學檢查CT常顯示陰性，MRI檢查僅發現部分患者顱內有多發性硬化的表現[3]。故臨床上認為，大多數急性眼外肌麻痹目前具體病因不清，可能是顱內的非特異性炎癥所致。恢復期（發病6個月后）的麻痹性內斜視手術是唯一有效的方法，但急性期特別是發病1個月內神經功能不穩定，外展神經麻痹還處于一個可逆階段，所支配的外直肌未萎縮，拮抗肌內直肌也未發生痙攣，故采用藥物對癥治療為主。傳統的對癥治療有糖皮質激素、B族維生素、血管擴張劑、胞膦膽堿、細胞色素C、三磷酸腺苷等方案，國外有學者利用肉毒素治療急性外展神經麻痹[4]。但臨床上廣泛使用的仍然是激素，它能減輕炎性反應和神經局部水腫，促進神經功能的恢復。近年來，眾多學者發現神經生長因子（NGF）對神經系統損傷的修復有積極的療效，但臨床上所報道的NGF治療大多是配合激素使用[1，5]，而單獨應用于急性神經麻痹的治療還少有報道。

3.2 糖尿病與外展神經麻痹的相關性

糖尿病所致神經系統病變與胰島素分泌相對不足和糖代謝紊亂有關，但真正病因和發病機制尚未完全闡明。由于血糖升高導致能量代謝紊亂，致使神經細胞、細胞軸突、神經鞘膜代謝失衡。12對顱神經中除第Ⅰ對和Ⅸ對外，其余均可受累，外展神經由于在顱內較長的行程，也是最容易受糖尿病累及的對象。多數學者認為，糖尿病所致眼外肌麻痹與多發性神經炎有關。多發性神經病變與代謝障礙如糖尿病，無菌性炎癥、血管炎，或B族維生素缺乏有關[6]。治療理論上首要是激素沖擊療法，但激素使用會造成血糖升高，是糖尿病患者的禁忌證。本研究結果顯示，糖尿病所致急性眼外肌麻痹采用mNGF是有效的。

3.3 mNGF 的作用

NGF是神經營養因子中最早被發現的，是具有神經元營養和促突起生長雙重生物學功能的一種神經細胞生長調節因子。可促進中樞及外周神經系統的發育和分化，維持神經系統的正常功能，加快損傷后的修復。外源性NGF可以保護感覺神經元、效應神經元、中樞膽堿能神經元，減少它們的受損害程度，促進神經纖維的生長和神經功能的恢復[7]。mNGF主要為從小鼠頜下腺中提取的一種外源性生物活性蛋白，與人類NGF有90%同源性。它對中樞及周圍神經元的發育、分化、生長和再生均具有促進作用。大量臨床研究證明，mNGF可用于中樞及外周神經損傷修復，神經系統的缺血、缺氧、功能障礙，糖尿病性神經病變，神經營養不良等治療，特別在周圍神經損傷的治療中有很好的療效[8]。在以往的研究中發現，糖尿病早期交感神經元和感覺神經元受累，內源性NGF需要參與這些神經元的生長及功能的維持，從而導致了內源性NGF減少。這時需要補充外源性NGF作為神經的支持治療[9]。這也為急性外展神經麻痹合并糖尿病時注射mNGF的有效性提供了理論依據。本研究中所采用的mNGF單獨治療急性外展神經麻痹取得了積極的療效，故該藥在各種病因所致的神經麻痹和糖尿病的神經合并癥中值得推廣。

參考文獻：

[1]Zen Y，Xiong M，Yu H，et al.Clinical effect of methylprednisone sodium succiante and mouse nerve growth factor for injection in treating acute spinal cord injury and cauda equine injury[J].Zhongguo Xiu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi，2010，24(10)：1 208-1 211.

[2]安得仲.實用神經眼科學概論[M].北京：人民衛生出版社，1998：125-138.

[3]Brinar VV，Habek M，Ozretic D，et al.Isolated nontraumatic abducens nerve palsy[J].Acta Neurol Belg，2007， 107(4)：126-130.

[4]Ayberk G，Ozveren MF，Yildirim T，et al.Review of a series with abducens nerve palsy[J].Turk Neurosurg，2008，18(4)：366-373.

[5]陸君華，馬吳波，趙茂竹.鼠神經生長因子聯合甲基強的松龍治療急性球后視神經炎的臨床研究[J].臨床眼科雜志，2013，21(3)：255-256.

[6]薛耀明，沈 潔，高 方.糖尿病的診斷與治療[M].北京：人民軍醫出版社，1999：164-174.

[7]凌沛學.眼科藥物的臨床應用與研究[M].北京：中國醫藥科技出版社，2002：7.

[8]Liu YR，Liu Q.Meta-analysis of mNGF therapy for peripheral nerve injury：a systematic review[J].Chin J Traumatol，2012，15(2)：86-91.

[9]Chiarelli F， Santilli F， Mohn A.Role of growth factors in the development of diabetic complications[J].Horm Res，2000，53(2)：53-67.