普拉克索與溴隱亭治療帕金森病的對照研究

楊 永，張雪玲

（1．南京大學醫學院附屬鼓樓醫院，江蘇 南京 210008； 2．南京鼓樓醫院集團宿遷市人民醫院，江蘇 宿遷 223800）

帕金森病（PD）是常見的錐體外系疾病，治療包括外科治療、深部電刺激、干細胞治療和基因治療、藥物治療等，但目前主要還是藥物治療[1]。左旋多巴（L－dopa）是臨床常用的PD治療藥物，其復方制劑美多芭（madopar）可提高多巴胺受體激動劑利用率，并可使不良反應減低，已逐漸成為臨床常用的多巴胺（DA）替代療法主要用藥。溴隱亭是臨床應用最早的多巴胺受體激動劑，而普拉克索是具有高度選擇性作用的新型多巴胺受體激動劑，對PD患者的運動功能、僵直及震顫等癥狀具有明顯的療效，且由于半衰期長，可長時間作用于多巴胺受體，從而起到減少美多芭用藥次數與用藥劑量的作用。為了更有效地指導臨床用藥，筆者對普拉克索與溴隱亭聯用美多芭用于治療原發性帕金森病的臨床療效展開了研究，現報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

選擇2010年8月至2013年5月來鼓樓醫院就診的原發性PD患者124例，根據英國Brain Bank臨床診斷標準確診。排除標準：創傷、化學藥物、腦血管病及其他病因所致的帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征者；PD手術患者、妊娠或哺乳期婦女、精神分裂癥、癲癇發作或藥物濫用患者；對普拉克索、溴隱亭、美多芭或其他產品中任何其他成分過敏；有嚴重的心、腎、造血系統疾病或惡性腫瘤者。其中男76例，女 48例；年齡56～75歲，中位年齡63歲；病情分級（Hoehn－Yahr分級）為Ⅱ～Ⅲ級；病程為 2～5年；正接受穩定劑量至少30 d的美多芭或其他PD藥物（非多巴胺受體激動劑）治療，且就診前至少15 d未服用過多巴胺受體激動劑；患者均簽署知情同意書。將患者隨機分為普拉克索組（A組）和溴隱亭組（B組），各62例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0．05），具有可比性，見表 1。

1．2 治療方法

A組最初給予鹽酸普拉克索片（德國勃林格殷格翰藥業有限公司，國藥準字 H20110069，規格為每片 0．25 mg）0．375 mg ／d，分3次口服，作為最低治療劑量，后根據患者的臨床癥狀及安全性每7天增加0．375 mg，至癥狀達到穩定，即以此作為維持量，最大劑量不超過4．5 mg／d；B組給予甲磺酸溴隱亭片（匈牙利吉瑞大藥廠，國藥準字 H20020335，規格為每片 2．5 mg）1．25 mg ／d，分2～3次口服，后根據患者的臨床癥狀及安全性增加劑量，最大劑量不超過22．5 mg／d。兩組患者均給予美多芭片（上海羅氏制藥有限公司，國藥準字 H10930198，規格為每片 0．25 g）口服62．5～500 mg，2 ～4 次 ／日（劑量根據病情嚴重程度增減），療程持續3個月。

表1 兩組患者一般資料比較

1．3 觀察指標和療效判定標準[2]

觀察記錄主要療效評定指標PD評定量表第Ⅲ部分（UPDRSⅢ）的運動檢查總評分、第Ⅱ部分（UPDRSⅡ）的日常生活活動能力總評分相對基線的變化；觀察記錄次要療效評定指標：PD評定量表第Ⅳ部分（UPDRSⅣ）的治療并發癥總評分、美多芭每日劑量相對基線的變化；觀察并記錄藥物的安全性及耐受性指標：用藥后不良反應，如惡心、厭食、上腹部不適、便秘、頭暈、嗜睡、視覺異常、體位性低血壓、失眠等，記錄出現時間、嚴重程度及對癥治療或與調整用藥劑量的關系，判斷藥物的影響；記錄兩組病例治療前后的漢密頓抑郁量表(HAMD)評分，以HAMD 24項評定抑郁癥狀，總分超過35分為重度抑郁，20～34分為中度抑郁，9～19分為輕度抑郁，未超過8分為無抑郁。

采用改良Webster量表及UPDRS評分，將治療前后評分進行比較，評價藥物療效。計算公式：有效率＝（治療前分數－治療后分數）／治療前分數×100%。療效判定標準：100%為痊愈，50% ～99%為顯效，20% ～49%為進步，小于 20%為無效。總有效＝痊愈＋顯效＋進步。

1．4 統計學處理

2 結果

結果見表2至表5。A組62例患者中，出現3例頭暈，4例惡心，2例嗜睡，1例便秘，不良反應發生率為16．13%；B組62例患者中，3例出現頭暈，4例惡心，2例便秘，2例下肢可疑皮疹，不良反應發生率為17．74%。兩組患者不良反應程度均為輕度且都能堅持治療，對研究進程無影響，治療前后查血、尿常規及肝、腎功能均無明顯異常。

表2 兩組患者UPDRS評分比較（，分）

表2 兩組患者UPDRS評分比較（，分）

注：與本組治療前比較，P＜0．05；與 B組治療后比較，△ P＜0．05。

組別A組△△△B組UPDRSⅣ0．39 ± 0．08 0．08 ± 0．03 0．37 ± 0．06 0．12 ± 0．09時間治療前治療后治療前治療后UPDRSⅢ32．08 ± 6．25 21．70 ± 4．21 32．79 ± 5．14 26．93 ± 3．98 UPDRSⅡ12．93 ± 4．06 8．28 ± 3．04 12．89 ± 4．13 10．13 ± 2．51

3 討論

PD又稱震顫麻痹，主要病理特征為黑質紋狀體多巴胺能神經元變性，臨床表現以抖、僵、硬為主，并伴有認知、情感功能障礙和植物神經功能等癥狀，常見的伴隨癥狀為抑郁障礙，且嚴重影響患者的生活質量。研究發現，近40%的PD患者合并抑郁障礙，而其中嚴重抑郁約占50%[3]。因PD臨床具有多樣性、異質性和復雜性的特點而使其病因及發病機制研究難度加大，故PD防治成為了神經內科一項重要的研究內容[4]。

表3 兩組患者美多芭日平均劑量比較（，mg）

表3 兩組患者美多芭日平均劑量比較（，mg）

注：與本組治療前比較， P＜0．05。

組別A組（n＝62）B組（n＝62）治療前653．16 ± 261．25 662．17 ± 298．13治療后493．18 ± 211．04 501．19 ± 301．21

表4 兩組患者臨床療效比較 [例（%）]

表5 兩組患者HAMD評分比較（，mg）

表5 兩組患者HAMD評分比較（，mg）

注：與本組治療前比較， P＜0．05；與 B組治療后比較，△ P＜0．05。

組別A組（n＝62）B組（n＝62）治療前22．78 ± 4．56 22．87 ± 3．71治療后15．95 ± 3．72 22．78 ± 3．26△

PD的治療可分為外科治療、深部電刺激、干細胞治療、基因治療、藥物治療等。見效快，但長期療效不佳且易產生嚴重的并發癥的傳統外科手術現已近淘汰；深部電刺激遠期效果不確切且無法逆轉PD的進程，費用高昂，普及存在困難；而干細胞移植治療和基因治療也仍處于研究階段，普及推廣尚需時日，因而目前治療PD的主要方法仍是藥物治療[5]。

左旋多巴是臨床常用的PD治療藥物，其常見不良反應有惡心、嘔吐、直立性低血壓、尿失禁、尿潴留、失眠、幻覺等。但其復方制劑美多芭可提高了同等劑量下丘腦內左旋多巴的濃度及其利用率，并可將其在外周轉化為DA所產生的不良反應減低，已逐漸成為臨床上常用的DA替代療法主要用藥[6]。但無論是左旋多巴還是美多芭，都對伴抑郁癥狀者無效，常需合用抗抑郁劑[7]。

溴隱亭是傳統的麥角類多巴胺受體激動劑，主要為D2受體激動劑，兼有輕微拮抗D1受體的作用，是臨床應用最早的多巴胺受體激動劑，單用治療PD效果不明顯，而與左旋多巴制劑合用可減輕運動波動、開關現象等，主要機制是通過激動突觸前膜自身受體D2使多巴胺的釋放減少而達到治療舞蹈樣多動的效果[8]。而溴隱亭的不良反應主要有惡心、嘔吐、頭痛、頭暈、乏力、肢體浮腫等，有時可出現低血壓、運動障礙、多動癥和精神障礙等[9]。

近年來的研究表明，新型多巴胺受體激動劑的不斷研制成功為PD的治療帶來新的希望[10]，普拉克索（pramipexole）屬于非麥角堿D2類受體激動劑，以往的多巴胺受體激動劑多為D2受體的部分激動劑，而它不同于以往的多巴胺受體激動劑，是具有高度選擇性作用的D2受體激動劑，對PD患者的運動不能、僵直及震顫等癥狀具有明顯的有效性，而且由于其半衰期長，可長時間作用于多巴胺受體，從而起到減少美多芭用藥次數與用藥劑量的作用[11]。既往有研究表明，適量的普拉克索具有抗焦慮、抗抑郁和抗快樂感消失的作用，甚至較傳統抗抑郁藥起效更快[12]。

結果表明，治療12周后，兩組患者主要療效指標評分UPDRSⅢ及Ⅱ評分均較治療前明顯下降，A組下降更明顯（P＜0．05），說明普拉克索組在帕金森病的治療中，對運動評分和日常生活評分的改善優于溴隱亭組；兩組UPDRSⅣ評分較治療前明顯下降（P＜0．05），兩組比較差異無統計學意義，說明兩組對治療并發癥評分的改善程度無明顯差異；兩組均能降低美多芭日平均劑量（P＜0．05），但組間差異不明顯；A組治療總有效率高于B組（P＜0．05）；A 組 HAMD 評分較治療前明顯降低（P ＜0．05），B組較治療前無明顯變化，說明A組能明顯改善患者的抑郁狀況；A組與B組不良反應發生率均較低且為輕度，差異無統計學意義。

綜上所述，普拉克索聯合美多芭用于PD的治療能明顯改善運動評分、日常生活評分和治療并發癥評分，降低美多芭日平均劑量，治療總有效率高，且能改善患者抑郁狀況，而不良反應發生率較低且為輕度，安全性高，與溴隱亭聯合美多芭比較，更具有臨床推廣價值。

參考文獻：

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[9]孫 斌．多巴胺受體激動劑治療帕金森病[J]．解放軍保健醫學雜志，2002（3）：137 － 140．

[10]劉 凌，李 娟．關于普拉克索治療晚期帕金森病的臨床研究[J]．中國醫藥導報，2008（16）：59 － 60．

[11]劉 洋，張雅西，李 倩，等．普拉克索治療帕金森病有效性和安全性的 Meta分析[J]．中風與神經疾病雜志，2010（1）：45 －48．

[12]朱寶霞．鹽酸普拉克索治療帕金森病伴發抑郁45例分析[J]．中國醫藥指南，2013（23）：610 － 611．