齊拉西酮對精神病患者代謝的影響分析

韓 寧 ，徐渭龍 ，吳美麗

（1．陜西省渭南市精神衛生中心，陜西 渭南 714000； 2．陜西省渭南市第一醫院，陜西 渭南 714000）

目前，治療精神分裂癥的主要手段仍是藥物對癥治療，以抗精神藥物治療為主，而臨床發現此類藥物能引起體重增加、肥胖、血糖及血脂異常等內分泌代謝方面的不良反應，給患者帶來極大的痛苦，也增加了該類患者心血管疾病發病的風險。以往所采用的抗精神藥物多為第2代抗精神病藥，如奧氮平、氯氮平、利培酮等，2001年2月，美國食品和藥物管理局（FDA）批準了第5個非典型抗精神病藥物齊拉西酮（商品名Geodon，Zeldox），用于治療精神分裂癥患者的急性激越癥及其相關的急性躁狂和混合發作，也是目前唯一對去甲腎上腺素(NE)、5－羥色胺(5－HT)再攝取都有抑制作用的非典型抗精神病藥。近年來，國內外研究人員對齊拉西酮的臨床療效、安全性及代謝指標進行了系統研究，表明齊拉西酮治療精神分裂癥療效好，安全性高[1]，且不增加體重，對血糖、血脂水平和血清泌乳素水平影響較小。

1 體重

使用抗精神病藥物的精神病患者更容易引起體重快速增加，且不同抗精神藥物對體重的增加程度有所不同。抗精神病藥物通過激活或拮抗相應受體引起患者食欲增加，如刺激5－HT1A、α2－腎上腺素能受體和多巴胺受體，以及對組胺H1受體的拮抗都可能引起食欲增加。另外，抗精神藥物的鎮靜作用使患者的活動量減少，消耗少，造成脂肪堆積致肥胖。其次，這類藥物引起的內分泌紊亂是體重增加的主要因素，抗精神病藥物也可通過阻斷多巴胺受體而引起催乳素（亦稱泌乳素，PRL）水平增高，長期服用抗精神病藥的男性患者催乳素的水平與體重指數(BMI)成正比。崔開艷[2]對齊拉西酮和利培酮治療過程中患者的泌乳素水平變化情況進行了比較。齊拉西酮組（研究組）48例，血清泌乳素基線水平為（49．23 ±25．15）ng／mL，治療 4 周末為（48．94 ±26．01）ng／mL，治療 8 周末為（45．59 ±23．08）ng／mL；利培酮組（對照組）47 例，血清泌乳素基線水平為（53．72±40．29）ng／mL，治療 4 周末為（128．40 ±116．71）ng／mL，治療 8 周末為（140．24 ±106．90）ng／mL。可見，齊拉西酮組血清泌乳素水平治療后與基線水平比較，無多大變化，而利培酮組則有顯著變化。

另外，肥胖和瘦素（Lep）也密切相關，瘦素是由脂肪細胞產生，向大腦傳遞有關脂肪組織大小及營養代謝的信息，可能是調節體重的最重要的外周激素，無論是瘦素水平上升還是缺失，均可導致瘦素對機體能量及脂肪代謝調節的紊亂，從而導致肥胖癥。抗精神病藥可使患者的血漿瘦素水平明顯增加。薛曉斌[3]研究了患者接受利培酮和齊拉西酮治療后血液瘦素水平的變化情況。利培酮組治療前瘦素水平為（7．17 ± 1．21）pg／L，治療后為（9．29 ± 1．38）pg／L；齊拉西酮組治療前為（7．26 ±1．25）pg／L，治療后為（9．85 ±1．51）pg／L，2 種治療方案使患者的瘦素水平均有不同程度地升高。

精神病患者用齊拉西酮治療后BMI變化情況見表1。可見，齊拉西酮對精神病患者的體重基本無影響，而對照組采用的其他非典型抗精神病藥物，如奧氮平，則有比較明顯的影響。

表1 精神病患者用齊拉西酮治療后體重指數變化情況（，kg／m2）

文獻[4][5][6][7][8]例數43 36 36 35 26治療前21．7 ± 1．6 19．8 ± 2．9 21．24 ± 3．53 21．01 ± 2．02 21．46 ± 3．98治療4周末21．7 ± 1．5 20．3 ± 2．8 22．88 ± 3．43 21．51 ± 2．24 21．29 ± 3．83治療8周末21．8 ± 1．4－22．16 ± 3．18 20．84 ± 2．52－治療12周末21．9 ± 1．5－21．79 ± 2．99 20．66 ± 2．16－

2 血糖

Sacher等[9]采用正常血糖胰島素鉗夾技術對29名健康男性志愿者進行了胰島素敏感性試驗，使志愿者分別口服奧氮平10 mg／d、齊拉西酮 80 mg／d，奧氮平組 10 d后胰島素敏感性指數從基線值 5．7 mL ／(h·kg）明顯降到 4．7 mL ／（h·kg），而齊拉西酮組則無明顯變化，基線值為（5．2 ± 0．3）mL ／（h·kg），10 d 后為5．1 mL／(h·kg）。田愛軍等[10]探討了齊拉西酮對精神病患者糖代謝的影響。分組為服用齊拉西酮組40例、服用氯氮平組60例，在治療前、治療后第4，8，12周末及終末期測量空腹血糖或餐后2 h血糖，結果氯氮平組導致糖代謝異常或糖尿病較齊拉西酮組發生率高。薛曉斌[3]，吳小立等[5]，陸曉姿[8]對服用齊拉西酮的精神病患者除了測試空腹血糖外，還進行了胰島素（INS）和胰島素抵抗指數（IRI）的研究。這些研究結果表明，在治療4～6周后齊拉西酮組患者的胰島素和胰島素抵抗指數無顯著變化，對照組奧氮平和利培酮變化明顯。糖化血紅蛋白（HbA1C）是人體血液中紅細胞內的血紅蛋白與血糖結合的產物，能夠更準確地判斷患者數周前的血糖變化情況。Brown等[11]對服用齊拉西酮和奧氮平的精神病患者的HbA1C進行了研究，結果治療后齊拉西酮組患者的糖代謝功能未受到明顯影響，國外學者也得到了類似結論[12－16]。文獻報道的用齊拉西酮治療精神病患者的空腹血糖情況見表2。

表2 精神病患者用齊拉西酮治療后的空腹血糖值（，mmol／L）

表2 精神病患者用齊拉西酮治療后的空腹血糖值（，mmol／L）

文獻[2][3][4][5][6][7][8][17]例數48 25 43 36 36 35 26 38治療前4．58 ± 0．34 4．98 ± 0．56 5．1 ± 0．5 4．89 ± 0．52 4．11 ± 0．72 5．09 ± 0．69 4．70 ± 0．63 5．1 ± 0．8治療4周末4．64 ± 0．39－5．1 ± 0．6 4．55 ± 0．54 4．11 ± 0．37 5．10 ± 0．54治療12周末－ －5．1 ± 0．9－4．05 ± 0．29 5．11 ± 0．64－ －治療8周末4．65 ± 0．47 4．82 ± 0．53 5．1 ± 0．7－4．05 ± 0．29 5．08 ± 0．7 4．60 ± 0．59（6 周）5．1 ± 0．7－ －

服用非經典抗精神病藥的患者較服用經典藥物者更易發生糖脂代謝異常，尤其是早期應用的非典型抗精神病藥物，如利培酮、奧氮平和氯氮平等。這些藥物在引起患者血糖代謝異常的同時，也大大增加了患者發展為2型糖尿病的危險。抗精神病藥物引起糖代謝的機制尚未完全明確，可能與對葡萄糖轉運的抑制作用有關，胰島素抵抗也是其中一個很重要的因素。由于非典型抗精神病藥物對2種神經遞質系統都具有阻斷作用，故這類藥物治療后引起的糖尿病比傳統抗精神病藥物更為常見。可喜的是齊拉西酮作為非經典抗精神病藥物的后起之秀，對精神病患者的代謝影響已降到了很低的程度。

3 血脂

血脂是血漿中的中性脂肪和類脂的總稱，主要包括三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）和總膽固醇（TC）。另外，載脂蛋白在脂肪代謝中也起著較關鍵的作用，載脂蛋白是構成血漿脂蛋白的蛋白質組分，主要分 A，B，C，D，E 5類，其作用是專門穿梭運送脂肪從其貯存處（脂肪體）和吸收處（中腸）到利用它的組織和細胞處。在脂蛋白的代謝中還起到促進脂類的運輸、調節酶活性，以及引導血漿脂蛋白與細胞表面受體結合等的重要作用。王茂萍等[18]和吳小立等[5]針對精神病患者用藥后血液中載脂蛋白的變化情況進行了研究，服用齊拉西酮的患者服藥前apoA1值為（1．36 ±0．17）mmol／L，apoB 值為（0．63 ±0．13）mmol／L，服藥 24 個月后 apoA1值為（1．34±0．16）mmol／L，apoB 值為（0．64 ± 0．17）mmol／L，可見，患者服用齊拉西酮后 2 種載脂蛋白的值基本無變化，但氯氮平組的apoB值和奧氮平組的apoB100值在治療后均明顯升高。對于精神病患者服藥后TG和TC的變化情況，國內學者已進行了較系統的研究，表3和表4分別匯總了用齊拉西酮治療前后精神病患者的TG和TC值。

表3 用齊拉西酮治療精神病患者后的三酰甘油值（TG，mmol／L）

表4 用齊拉西酮治療精神病患者后的總膽固醇值（TC，mmol／L）

上述臨床檢驗結果表明，齊拉西酮對精神病患者的TG和TC影響較小，但胡祖林[19]的研究結果有些例外，治療后齊拉西酮組和氯氮平組以及利培酮組一樣，TG值與治療前相比明顯升高（齊拉西酮組治療前 TG 值為（1．18±0．52）mmol／L，治療 8 周后 TG值為(1．73 ± 0．54）mmol／L，并得出齊拉西酮、氯氮平、利培酮對患者脂代謝都有影響的結論，但其作用機制存在差異。另外，薛曉斌[3]的研究結果表明，用齊拉西酮治療后，患者的TG值也明顯升高，但從總體情況來看，這2個結果只是個案，之所以與眾多數據相悖，也許是檢驗誤差造成的。可以肯定的是齊拉西酮和對照組相比，的確對TG和TC影響較小。因此，齊拉西酮在這一方面是一種較理想的藥物。

脂蛋白是一種與脂質復合的水溶性蛋白質。根據其密度分為極低密度脂蛋白、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、極高密度脂蛋白和乳糜微粒。每種脂蛋白中均含有相應的載脂蛋白。在脂蛋白中高密度脂蛋白是血清中顆粒密度最大的一組脂蛋白，亦稱為a1脂蛋白，其代謝相當復雜，它涉及許多代謝通路。LDL是富含膽固醇的脂蛋白，主要作用是將膽固醇運送到外周血液。因此，脂蛋白在人體代謝過程中起著至關重要的作用，在研究齊拉西酮對精神病患者代謝的影響時，HDL和LDL都是不可缺少的考量因素。臨床研究過程中，對用齊拉西酮治療后的精神病患者的HDL和LDL進行監測，結果見表5和表6。

表5 精神病患者用齊拉西酮治療后的低密度脂蛋白值（，mmol／L）

表5 精神病患者用齊拉西酮治療后的低密度脂蛋白值（，mmol／L）

文獻[3][4][5][6][7][8][18][19][20]例數25 43 36 36 35 26 74 42 62治療前2．5 ± 0．46 3．4 ± 0．1 2．47 ± 0．77 2．39 ± 0．51 3．01 ± 0．73 2．18 ± 0．65 2．9 ± 0．9 2．18 ± 0．84 2．20 ± 0．98治療4周末－3．4 ± 0．4 2．36 ± 0．89 2．37 ± 0．40 3．08 ± 0．82－－－－治療8周末2．88 ± 0．47 3．3 ± 0．9－2．38 ± 0．41 3．16 ± 0．67 2．08 ± 0．70（6 周）－2．26 ± 0．80－治療12周末－3．3 ± 0．6－2．30 ± 0．47 3．18 ± 0．76－2．9 ± 0．9（24 個月）－2．26 ± 0．81（6 個月）

表6 精神病患者用齊拉西酮治療后的高密度脂蛋白值（，mmol／L）

表6 精神病患者用齊拉西酮治療后的高密度脂蛋白值（，mmol／L）

文獻[3][4][5][6][7][8][18][19][20]例數25 43 36 36 35 26 74 42 62治療前1．43 ± 0．25 1．1 ± 0．3 1．23 ± 0．27 1．21 ± 0．35 1．18 ± 0．30 1．37 ± 0．30 1．3 ± 0．5 1．28 ± 0．35 1．39 ± 0．28治療4周末－1．1 ± 0．4 1．32 ± 0．46 1．22 ± 0．77 1．21 ± 0．28－－－－治療8周末1．32 ± 0．27 1．1 ± 0．5－1．29 ± 0．10 1．19 ± 0．35 1．41 ± 0．29（6 周）－1．35 ± 0．31－治療12周末－1．1 ±0．6－1．31 ± 0．12 1．21 ± 0．31－1．1 ± 0．4（24 個月）－1．42 ± 0．36（6 個月）

由臨床檢驗結果可見，用齊拉西酮治療精神病患者后，血液的HDL和LDL值均無較大變化，差異均無統計學意義。薛曉斌[3]在臨床研究中發現，精神病患者的低密度脂蛋白值有顯著變化，治療前為（2．5 ±0．46）mmol／L，治療 8 周末為（2．88 ±0．47）mmol／L。對照組的結果表明，氯氮平和利培酮對患者的HDL、LDL均有較明顯的影響，而且氯氮平的影響大于利培酮。

王秀芳等[21]采用2004年中華醫學會糖尿病分會頒發的代謝綜合征標準，探討了阿立哌唑和齊拉西酮對精神分裂癥患者代謝綜合征患病率的影響。對180例精神分裂癥患者隨機分成兩組，并在治療前和治療后進行相關臨床檢驗，結果表明齊拉西酮和阿立哌唑對代謝綜合征患病率影響都比較小。總之，齊拉西酮對精神病患者的 BMI、血糖、TG、膽固醇和 HDL、LDL等相關代謝指標影響較小，和以往的非典型抗精神病藥物相比，齊拉西酮在這方面改進較大，不失為治療精神病較為理想的藥物。

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