腺苷蛋氨酸聯合苦參堿注射液治療嬰兒巨細胞病毒性肝炎57例

宋 雷

（新疆維吾爾自治區昌吉市第二人民醫院兒科，新疆 昌吉 831100）

人巨細胞病毒（CMV）是引起嬰兒病毒性肝炎的主要病原之一。病毒感染可發生于胎兒期或出生后任意時期，按臨床表現輕重分為無癥狀型、無黃疽型、急性黃疽型和急性淤膽型。本病患者大部分預后良好，少數重癥患兒可因肝功能衰竭致死[1]。目前，臨床針對本病的治療主要予以抗病毒、退黃、護肝、利膽等對癥支持治療[2]。傳統治療方法主要以更昔洛韋抗病毒基礎上加用保肝藥物對癥處理，常用的配伍藥物包括異甘草酸鎂等。有研究指出，苦參堿注射液因其具有降酶、抑制蛋白激酶的作用在治療嬰幼兒CMV肝炎方面具有較好的療效，但因其對高膽紅素血癥的控制效果不甚理想，目前多配伍其他退黃藥物聯合治療。近年來，腺苷蛋氨酸具有良好的退黃效果，已得到臨床的肯定，但尚未見腺苷蛋氨酸聯合苦參堿治療嬰兒CMV肝炎的報道。因此筆者展開相關研究，以評價其臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

收集2009年8月至2013年8月我科收治的114例已明確診斷為嬰兒CMV肝炎患兒的病例資料，均符合中華醫學會兒科學會感染消化學組2000年制訂的巨細胞病毒感染診斷方案[3]：CMV損害宿主主要表現為肝損害(有黃疽和／或肝大或肝脾腫大，肝酶升高)診斷為CMV肝炎。排除其他嬰兒期常見肝炎病毒感染所致及合并嚴重其他重要臟器功能不全者。隨機分為兩組，各 57例。試驗組中，男 35例，女 24例；年齡小于 1歲，平均（7．1 ±1．3）個月。對照組中，男 32 例，女 25 例；年齡小于 1 歲，平均（6．8±0．9）個月。兩組患兒的年齡、性別、肝腫大程度等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0．05），具有可比性。

1．2 治療方法

對照組患兒在常規更昔洛韋（常州康麗制藥有限公司，國藥準字 H20033675，規格為每支 540 mg）抗病毒(5 mg ／kg，2 次 ／日，靜脈滴注)基礎上加用異甘草酸鎂（江蘇正大天晴藥業股份有限公司，國藥準字 H20051942，規格為 10 mL ∶50 mg）0．1 g／d，靜脈滴注，連用14 d。試驗組患兒在常規更昔洛韋抗病毒(5 mg／kg，2次／日，靜脈滴注)基礎上予以腺苷蛋氨酸（浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字 H20103110，規格為每支 500 mg）治療(1 000 mg ／d，1 次 ／日，靜脈滴注)，并聯合苦參堿（江蘇天晟藥業有限公司，國藥準字H20046658，規格為 5 mL ∶80 mg）20 ～25 mg／d，1 次 ／日，靜脈滴注，連用 14 d。

1．3 觀察指標

治療過程中以動態性肝臟B超觀察患者肝腫大好轉情況，同時分別于治療前和治療1，2，4周分別檢測患兒肝功能、凝血象及巨細胞病毒脫氧核苷酸（CMV－DNA）變化情況。主要檢測指標為總膽紅素（TBIL）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬酸氨基轉移酶（AST）、凝血酶原時間（PT）、部分活化凝血酶原時間（APTT）及CMV－DNA。同時記錄兩組患兒治療過程中不良反應發生情況。

1．4 療效判定標準

結合治療后癥狀和體征的改善情況及治療后相關實驗室指標改變情況將患者分為明顯好轉、好轉和無效3個療效等級。明顯好轉：納差、精神癥狀等好轉；肝脾腫大癥狀消失；皮膚、鞏膜黃染明顯消失；ALT，AST 均小于 40 U ／L；PT 小于 12 s，APTT 小于22 s；CMV －DNA 拷貝數小于 1×103拷貝 ／mL。好轉：納差、精神癥狀等較前有部分好轉；肝脾較前縮小，但未恢復正常；皮膚、鞏膜黃染部分消失；ALT，AST較治療前下降程度大于50%，但未完全恢復正常；PT，APTT較治療前下降程度大于50%，但未完全恢復正常；CMV－DNA較前下降，但未恢復正常。無效：納差、精神癥狀等好轉；肝脾腫大癥狀消失；皮膚、鞏膜黃染明顯消失；ALT，AST均小于 40 U ／L；PT小于 12 s，APTT小于 22 s；CMV －DNA 拷貝數小于1×103拷貝／mL。以前兩項計為總有效。

1．5 統計學處理

2 結果

結果見表1至表4。通過對兩組患兒4周的監測結果分析發現，從治療第1周開始對照組和試驗組較診斷時明顯下降（P＜0．05），而在任意時間點，兩組之間差異無統計學意義，提示2種治療方法抗病毒效果相當，見表4。試驗組和對照組分別有2例和3例患兒在治療過程中出現一過性骨髓抑制或惡心、嘔吐等癥狀，但不良反應癥狀均較輕，停藥、減量及對癥處理后上述癥狀均好轉。發生率分別為 3．51%和 5．26%，差異無統計學意義。

表1 兩組患兒臨床療效比較[例（%）]

表2 兩組患兒肝功能不同時間點變化比較（）

表2 兩組患兒肝功能不同時間點變化比較（）

注：與本組治療前相比， △ P＜0．05；與對照組同時點相比， P＜0．05。下表同。

組別ALT(U ／L)AST(U ／L)TBIL(mmol／L)對照組試驗組治療前1 998．17 ±347．24 1 937．64 ±284．51治療第1周677．34 ± 254．36 743．33 ± 208．46△治療第2周77．89 ± 34．61 69．81 ± 36．85治療第4周33．15 ±11．31 28．16 ±9．86治療前657．52 ±205．13 667．34 ±225．64△△治療第1周456．25 ±178．63 301．54 ±164．24治療第4周32．74 ± 13．25 21．05 ± 9．97治療前243．71 ±44．53 246．48 ±36．83治療第2周132．55 ± 34．61 77．54 ±24．62治療第1周163．25 ±36．82 97．38 ± 57．46治療第2周95．63 ±34．16 45．75 ±16．31治療第4周51．28 ±22．64 27．39 ±11．32

表3 兩組患兒凝血功能指標不同時間點變化比較（）

表3 兩組患兒凝血功能指標不同時間點變化比較（）

組別對照組試驗組治療前20．42 ± 5．11 20．35 ± 4．38 PT(s)APTT(s)治療第1周18．11 ± 3．42 15．32 ± 3．13△治療第2周16．43 ± 4．51 13．71 ± 3．82治療第4周13．01 ± 3．16 11．43 ± 2．81治療前73．21 ± 22．46 72．10 ± 18．94治療第1周51．31 ± 12．67 48．21 ± 10．83治療第2周48．21 ± 10．83 46．33 ± 14．32治療第4周42．74 ± 13．25 41．05 ± 9．97

表4 兩組患兒CMV－DNA不同時間點變化比較（,拷貝／mL）

表4 兩組患兒CMV－DNA不同時間點變化比較（,拷貝／mL）

組別對照組試驗組治療前5．23 ± 0．61 5．34 ± 0．40治療第1周3．45 ± 0．72 3．87 ± 0．45治療第2周1．34 ± 0．83 1．24 ± 0．52治療第4周0．76 ± 0．35 0．65 ± 0．31

3 討論

CMV是兒童感染常見的病原體，這與兒童尤其是嬰兒免疫系統發育不完善有關。CMV病毒最易累計肝臟。有報道指出，我國兒童CMV感染率高達84．6%，其中嬰兒期發病率最高，達到87．3%，高于乙型肝炎病毒感染率[4]。其臨床表現與其他病毒性肝炎類似，主要表現為乏力、食欲減退、惡心、嘔吐、肝腫大及肝功能損害，部分患者可有黃疸和發熱，嚴重者可導致膽汁淤積，甚至膽道閉鎖，預后差[5]。本試驗中 114例患兒平均年齡（6．1±1．4）個月，均表現為程度不一的納差、嘔吐、肝腫大及肝功能損害。

嬰兒巨細胞病毒感染時，受累于肝臟。肝臟活檢可見多發性點狀壞死，脂肪變性和肝細胞巨幼樣變形[6]。由于肝細胞占肝臟組成的70%以上，故當CMV病毒感染肝臟后因細胞壞死，釋放出細胞內大量的酶類物質，表現為轉氨酶升高。膽管細胞是肝臟的第2大組分，膽管細胞受CMV病毒侵犯后發生腫脹，表現出膽流不暢，導致肝內外膽汁淤積和肝臟腫脹。而受阻的膽汁進入門脈系統反流入血液，最終導致血清膽紅素的升高。此外，肝臟是體內大部分凝血因子生成場所。當肝細胞功能受損后，這些凝血因子合成明顯減少，表現為凝血功能障礙，即PT和APTT等指標延長。

目前，針對嬰兒CMV肝炎尚無特效藥物治療，主要采用廣譜抗病毒藥物聯合保肝支持治療。更昔洛韋是目前首選的針對CMV的藥物，其療效已得到公認[7]。同時更昔洛韋在治療過程中可出現一些不良反應，主要表現為骨髓造血功能抑制，肝腎功能損害等，但多呈可逆性，大部分患者可耐受[8]，故為治療 CMV感染的一線藥物。而由于嬰兒自身免疫功能不完善，CMV感染時通常表現出較為明顯的病毒血癥和其他并發癥，故支持治療在嬰兒CMV肝炎的治療中亦十分重要。目前，支持治療主要應用降酶、退黃等藥物改善患兒受損的肝功能，異甘草酸鎂因其良好的降酶等功能已廣泛應用于臨床。但長期的臨床工作中，筆者發現異甘草酸鎂退黃效果不甚理想，對肝功能損害合并高膽紅素血癥的患兒療效不佳，故采用腺苷蛋氨酸聯合苦參堿的方案處理，腺苷蛋氨酸作為廣泛存在于人體體液和細胞內重要的有機成分，廣泛參與體內的生化反應，能有效促進磷脂的合成和膽酸的攝取及排泌，減輕淤膽癥狀，并增強肝臟的解毒能力[9]。慢性肝病患者應用腺苷蛋氨酸后血清膽紅素、轉氨酶和皮膚瘙癢等指標均能得到明顯好轉[10]。

本試驗結果顯示，試驗組總有效率顯著高于對照組（P＜0．05），且患兒膽紅素下降速度和程度均明顯快于對照組，轉氨酶水平下降程度及凝血功能改善程度也比對照組明顯。這表明，改良方案不僅能有效促進膽紅素的代謝，還能促進肝細胞修復。兩組患兒在治療過程中均未出現嚴重不良反應，藥物耐受性良好。而在CMV－DNA克隆的抑制方面，兩組患兒差異不明顯，提示抗病毒治療仍是CMV肝炎治療的基礎，其他藥物主要用于病毒感染并發癥的處理。

綜上所述，腺苷蛋氨酸聯合苦參堿治療CMV肝炎安全、有效、可行，值得臨床推廣。

參考文獻：

[1]劉瑞海，劉華林，王 斌，等．嬰兒巨細胞病毒性肝炎臨床分型治療研究[J]．中華肝臟病雜志，2006，14(3)：235，240．

[2]郭云霞，孫玉紅，黃延風，等．更昔洛韋治療嬰兒巨細胞病毒性肝炎療效觀察[J]．中國實用兒科雜志，2004，19(10)：605 －606．

[3]中華醫學會兒科學分會感染消化學組．巨細胞病毒感染診斷方案[J]．中國實用兒科雜志，2000，15(2)：121．

[4]劉王凱，蘇毅華，沈振宇，等．嬰兒肝炎綜合征222例病因分析[J]．廣州醫學院學報，2010，38(4)：29 － 32．

[5]肖 昕，周曉光，農紹漢．新生兒重癥監護治療學[M]．南昌：江西科學技術出版社，2008：313．

[6]董永綏．嬰兒巨細胞病毒性肝炎(上)[J]．臨床兒科雜志，2006，24(1)：74 － 77．

[7]葉亮英，顧紹慶，鄭 意，等．低分子質量肝素聯合更昔洛韋體外抗人巨細胞病毒的作用[J]．實用兒科臨床雜志，2011，26(10)：745 －748．

[8]王蔚華，汪 暉．更昔洛韋治療嬰兒巨細胞病毒性肝炎不良反應的研究報告[J]．兒科藥學雜志，2007，13(2)：20 － 22．

[9]朱維銘，李 寧，梁力建，等．阻塞性黃疸外科引流病人應用腺苷蛋氨酸的多中心臨床研究[J]．中華肝膽外科雜志，2001，7(10)：612－614．

[10]王 秀，趙 暉．不同劑量腺苷蛋氨酸治療病毒性肝炎肝內膽汁淤積臨床療效觀察[J]．中國現代醫生，2012，50(22)：28 －29．