氟康唑單次給藥與連續給藥治療念珠菌陰道炎療效比較

何福海，鄧德香

（河北省唐山市工人醫院分院，河北 唐山 063004）

念珠菌性陰道炎由念珠菌屬真菌在陰道內過度繁殖而引起 的婦科疾病，通過抗真菌藥物治療，大部分患者均可達到較好的治療效果，但仍有少數患者由于初期治療不徹底、性伴侶未同時接受治療等，導致陰道炎反復發生，進展為復雜性陰道炎，嚴重影響患者的正常生活與工作[1]。氟康唑是治療真菌性陰道炎的常用藥物，由于用藥成本低，廣泛用于念珠菌性陰道炎的治療[2]。但念珠菌性陰道炎患者的嚴重程度、病原菌、宿主危險因素、復發時間均不相同，故氟康唑的治療時間與用藥劑量存在個體差異。短期單次給藥的抗真菌治療對簡單性陰道炎的治愈率為80%～90%，但對復雜性陰道炎的治愈率更低。另外，非白色念珠菌引起的感染患者對唑類藥物的敏感性低，應接受長期抗真菌治療[3]，目前，這些說法尚未得到前瞻性試驗的證實。本研究中對復雜念珠菌性陰道炎患者進行了前瞻性、多中心、隨機、雙盲試驗，以確定氟康唑連續給藥能否獲得比單次給藥更好的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1．1 納入及排除標準

選擇醫院婦科門診就醫的18～65歲急性念珠菌性陰道炎患者，其主要臨床癥狀均符合第4版《婦產科學》的診斷標準[4]，并經顯微鏡檢查陰道分泌物及陰道拭子培養物確診。納入標準：陰道炎嚴重程度評分（見表1）不低于4分的患者（即排除輕型陰道炎）。陰道炎嚴重程度評分不低于7分則診斷為嚴重陰道炎，評分4分以上且在前12個月中有4次陰道念珠菌感染病史的患者定義為復發陰道炎患者。排除標準：混合陰道感染，包括細菌性陰道炎、陰道毛滴蟲病、殖器皰疹及宮頸炎；陰道pH大于4．5，前12個月內巴氏涂片異常，4周內有口服或靜脈注射抗真菌藥物史，或在試驗前1周使用傳統陰道抗真菌藥物；HIV感染，肝病或肝功能檢測異常，哺乳、妊娠，對唑類藥物過敏。所有患者在試驗前均簽署知情同意書，試驗方案得到醫院醫學倫理委員會批準。

表1 陰道炎臨床表現評分標準

1．2 方法

將入選309例患者確診為復發與嚴重陰道炎后隨機分為兩組，均口服氟康唑片(石家莊四藥有限公司，批號為20110908，規格為每片150 mg)。氟康唑單次給藥治療組（A組）采用口服1劑安慰劑＋1劑150 mg氟康唑，氟康唑連續給藥治療組（B組）采用連續口服2劑150 mg氟康唑（第2劑在服用第1劑后72 h用藥）治療，3 d為1個療程。在治療過程中，監測不良反應與安全性變量，于治療后（14±2）d及（35±5）d時進行臨床與真菌學應答評估，對患者癥狀進行評分并與用藥前嚴重程度評分（基礎值）進行比較。若癥狀消失且嚴重程度評分不超過2分則認為治愈，臨床癥狀嚴重程度明顯改善且總評分下降不低于50%則認為癥狀改善。在每次檢查分泌物時，反復用10%KOH處理并采集陰道真菌培養物。對治療第14天仍無效的患者停止試驗，第14天治愈或癥狀改善的患者于第35天進行檢查。于試驗開始時和第14天分別進行實驗室檢驗，檢驗項目包括血常規、肝功能與腎功能。

1．3 統計學處理

組間臨床應答率與真菌學應答率比較采用Cochran－Mantel－Haenszel法，使用Logistic回歸分析控制混雜因素并確定臨床與真菌學應答的預測指標。P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1 一般情況

共入選309例患者，A組157例，B組152例。其中嚴重陰道炎 202 例（65．37% ），復發陰道炎 107 例（34．63% ），將嚴重陰道炎與復發陰道炎患者亞組隨機分配到兩組（A組和B組）中。兩組嚴重程度評分10分以上的患者均占19．74%，在嚴重陰道炎患者中，A組與B組的嚴重程度評分中位數分別為8分與9分，表明兩組患者具有可比性。兩組患者的一般資料統計結果見表2。兩組患者的平均年齡為31歲，年齡范圍、陰道炎持續時間、前12個月念珠菌性陰道炎發生次數、誘發因素比例相似。患者病原菌中，白色念珠菌283例（91．59%），其中克柔念珠菌 13例（占4．21% ，A 組 1例，B 組 12例）；非白色念珠菌 26例（8．41% ），A 組 6 例（3．82% ），B 組 20 例（13．16%）。

表2 兩組患者一般資料統計結果比較

2．2 臨床療效

結果見表3。可見，第14天與第35天隨訪時B組臨床與真菌學效應比A組明顯改善。同時分析發現，療效與分離到的念珠菌種屬有關，在培養物為白色念珠菌陽性的患者中，第14天真菌培養陰性可用性A組為78．32%，B組為85．71%；而培養物為非白色念珠菌的患者中，A組和B組（真菌培養陰性率第14天分別為 50．00% 和 80．00% ，第 35 天時（分別為 16．67% 和 65．00% ）兩組培養陰性率比白色念珠菌低得多（P＜0．01）。另外，第14天時13例克柔念珠菌陽性患者中，A組1例仍為陽性，B組12例中11例為陽性。考慮到病原菌（白色念珠菌與非白色念珠菌）的種屬不同，使用Logistic回歸分析來評估臨床有效（即治愈或改善）或真菌學應答與治療方法（連續或單次治療）、病原菌（白色念珠菌或非白色念珠菌）的關系。結果也提示，不同的治療方法對嚴重與復發陰道炎患者的療效有顯著性差異，B組療效優于A組，第 14天與第35天時臨床治愈或改善的比值比分別為2．40（P ＝0．049）與 1．78（P ＝0．037），相應第 14 天與第 35 天的真菌學應答校正比值比分別為1．57與1．34。

表3 兩組患者治療效果分析[例（%）]

2．3 亞組療效

結果見表 4。可見，對于嚴重陰道炎患者（n＝202），第 14天與第 35天時 B組治愈率（P＝0．015）、改善率比 A組更高。在對基礎水平病原菌（白色念珠菌與非白色念珠菌）進行Logistic回歸校正后，2次隨訪結果均有顯著性差異，B組臨床治愈／改善相對于 A 組的比值比第 14天為 3．222(P ＝0．02)，第 35天為 2．115(P＝0．03)；但2組的真菌培養結果差異無顯著性。對于復發陰道炎患者，B組與A組相比也無顯著優勢。

表4 兩組不同亞型陰道炎患者療效比較[例（%）]

2．4 危險因素

使用分步Logistic回歸分析，進一步評估臨床有效（治愈或改善）或治愈（基于陰道分泌物培養結果）患者的真菌學應答與治療方法（連續劑量或單一劑量）的影響因素，發現基礎病原菌（白色念珠菌與非白色念珠菌）對抗真菌治療療效有顯著影響，其他患者變量（年齡、種族、糖尿病、口服避孕藥、感染嚴重程度）評分對療效無影響。雖然是否患有糖尿病對第14天的治療有效性無影響，但35天時糖尿病患者的臨床治愈率比未患糖尿病患者的治愈率低（比值比為 0．29，P ＝0．026）。

2．5 不良反應

患者對口服單次給藥與連續給藥氟康唑均能很好耐受。試驗中無因嚴重不良反應而終止試驗的患者，且不良反應不常見。兩組均有少數患者發生（＜3%）頭痛、暈眩、輕微腹部不適；血液學與實驗室化學異常也極少見，僅B組有1例出現短暫性天門冬酸氨基轉移酶輕度升高（低于正常值的2倍）。兩組的不良反應發生率無顯著性差異。

3 討論

治療嚴重陰道炎患者時，主要觀察指標是治療2周內陰道炎癥狀的改善，但往往由于首次治療不完全而導致癥狀持續，因此需要第2個療程的抗真菌治療，特別是在首次治療后的5周（第35天）連續給藥，不僅能鞏固首次治療的效果，也能降低復發與再次感染的可能[5－6]。氟康唑為三唑類廣譜抗真菌藥，尤其對念珠菌感染的療效較好，口服吸收好，1～2 h即達血漿峰濃度，半衰期長達 25 ～37 h[7]。單劑服用氟康唑150 mg后能在陰道分泌物與組織中維持治療濃度72～96 h。在初次用藥72 h后加上1劑，則能將其抗真菌活性延長近1周。單次治療與連續用藥是該藥臨床常用的2種給藥方法[8－9]。本研究結果顯示，連續2劑氟康唑治療對嚴重陰道炎患者（無論是否有復發陰道炎病史）的效果更顯著，在治療第14天（P＝0．015）與第35天（P＝0．03）的臨床治愈與改善率明顯提高，第14天連續給藥組的真菌培養陽性率比單次給藥組低1／3。其原因可能是：單次給藥沒有完全清除念珠菌，而月經來潮、陰道環境改變時，存留黏膜的白色念珠菌會迅速繁殖并引發癥狀，而連續給藥可徹底消滅念珠菌。但這一差異并無統計學意義，可能由于本研究中未采取分層隨機分組、病例征集出現偏倚（B組中對吡咯類耐藥、非白色念珠菌感染的患者明顯多于A組）導致。另外，A組第35天的治愈率低于第 14天（P＝0．036），原因可能為5周后氟康唑在體內的抗真菌活性消失，陰道內受藥物作用處于抑制狀態的殘存真菌再次繁殖，引起陰道炎復發。使用Logistic回歸分析提示了連續給藥治療的優勢，在復發病例中，發現延長治療時間與劑量并不能提高單一劑量氟康唑治療的臨床與真菌學根治率。單一劑量氟康唑治療對復發念珠菌性陰道炎（復發輕中度陰道炎）的患者在短期內有很好的療效，但本試驗還無法確定復發患者的最佳長期治療方法。

本研究結果顯示，約92%的復雜念珠菌感染患者病原體為白色念珠菌，雖然分離出了非白色念珠菌，但仍不常見。試驗中非白色念珠菌感染患者多分到B組，由于非白色念珠菌對唑類藥物抗藥性較強，可能導致潛在的臨床與真菌結果的偏倚，而復發陰道炎患者比嚴重陰道炎患者中非白色念珠菌感染更常見。Logistic回歸模型證實，延長氟康唑治療時間對嚴重念珠菌陰道炎有明顯優勢（P＜0．05），但只是在白色念珠菌感染患者中才能提高臨床療效與真菌學根除率，在其他念珠菌引起的感染中并無這種優勢。念珠菌的種屬作為最重要的因素決定了抗真菌治療的療效，特別是在真菌持續性感染方面。念珠菌的種屬差異對于嚴重與復發陰道炎患者的治療十分重要，它很可能也會影響復發陰道炎患者疾病的復發[10]。除感染嚴重程度外，與療效有關的唯一宿主因素是糖尿病（雖然糖尿病病例很少），患者的年齡與避孕藥的使用均不會影響短期療效[11－12]。無癥狀患者治療第35天時陰道分泌物培養的高陽性率再次證實，氟康唑與所有唑類藥物存在作為抗真菌藥物固有的局限性。另外，所有亞組中，不論采用何種治療方法以及被何種念珠菌感染，第35天時陰道分泌物培養殘余陽性率均很高（33% ～45%）。

氟康唑的不良反應多表現為胃腸道反應，如惡心、腹痛、腹瀉及脹氣、過敏反應、肝毒性等。本研究中，A組與B組中患者都能堅持治療，說明2種給藥方法的不良反應均較輕。

綜上所述，本研究明確了延長氟康唑治療時間（連續給藥）的臨床意義，顯示出了影響抗真菌治療的臨床與真菌學應答的宿主與微生物學因素。對于嚴重念珠菌性陰道炎患者，連續給藥療法的復發率低、治愈率高、療效更好，且未見明顯不良反應，值得推廣。短期唑類藥物治療（連續給藥）對復發念珠菌性陰道炎的患者有很好的療效，但由于真菌感染很容易復發，需要堅持治療。

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