抗HIV藥物的研發現狀及發展趨勢分析

(中國醫學科學院·北京協和醫學院·醫學信息研究所/圖書館，北京 100020)

艾滋病又稱獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)，是由人類免疫缺陷病毒(HIV)感染人體淋巴細胞所致的傳染性疾病[1]。近年來，AIDS感染人數急劇增加，呈逐年上升趨勢，形勢嚴峻，故抗HIV藥物的研究投入了大量的資金和人力。本研究基于Thom-son Reuters Integrity[2]數據庫收錄的抗HIV藥物數據，分析其研究現狀和發展趨勢，為抗HIV藥物的研發方向提供信息支撐。

1 數據來源

通過檢索Thomson Reuters Integrity數據庫，對所收錄抗HIV藥物的研究數據進行統計和分析。Thomson Reuters Integrity是醫藥信息數據庫，收錄了最新的在研藥物信息，能為藥物研發一線人員提供可靠、及時、持續和深度的前沿科研信息，加速“藥物發現”向“臨床應用”階段的轉化，并最終降低研發風險。本研究中對數據庫收錄的抗HIV藥物進行檢索和分析，以了解最新研發動態。從 Thomson Reuters Integrity 數據庫的“Knowledge Areas”入口，選擇“Drugs&Biologics”進入檢索中心，共有405210條記錄。設置檢索條件“condition”為“Infection，HIV”，共檢索到11298條記錄。檢索時間為2013年7月5日。

2 結果與分析

2.1 臨床研究及上市情況

檢索結果見表1。可見，數據庫中的抗HIV藥物研究大多處于“Biological Testing”(生物測定)階段，有9 516項；其次是臨床前研究階段，有1 201項。此外，處于臨床研究共424項，已上市的抗HIV藥物研究有76項，說明抗HIV藥物的研發十分活躍。同時，也再次印證了進行臨床前試驗的上千種化合物中只有幾種能進入到后續的臨床試驗，而最終得到上市批準的化合物可能只有1種。

表1 抗HIV藥物發展階段及各階段數量分布

“生物測定”是生物學、醫學、特別是毒理學的重要內容和基礎。“臨床前研究”是為確定一個新的化合物是否具備進入臨床試驗的條件，即藥效、毒性和作為一個藥物所需的各種理化性質[3]。

需要注意的是，有2個藥物處于Phase 0(0期臨床試驗)。0期臨床試驗是新藥臨床研究的新模式，其目的是為了減少西藥研究開發過程中的風險，使更多的新藥能盡快上市[4]。0期臨床試驗可花費少量資金收集到極有價值的新藥在人體的安全性及藥代動力學數據。如果新藥在0期臨床試驗出現安全問題，新藥研制者便可及時調整甚至放棄Ⅰ期臨床試驗，從而減少不必要的浪費。

2.2 藥物類型

抗HIV藥物的具體分類有100多種，排名前10位的藥物類型見表2，其中7個是生物制品，包括HIV疫苗(HIV Vaccines)、多肽(Polypeptides)、重組載體疫苗(Recombinant Vector Vaccines)、DNA 疫苗(DNA Vaccines)、重組蛋白(Recombinant Proteins)、肽疫苗(Peptide Vaccines)和寡肽(Oligopeptides)；3 個是化學藥，包括前藥(Prodrugs)、類固醇(Steroids)和氮雜糖(Iminosugars)。

生物制品占據重要地位，是抗HIV藥物的研發重點。在排名前10位的藥物類型中，超過200項的藥物類型只有4種，生物制品3種，化學藥只有1種。數量最多的是HIV疫苗，有625項，占絕對優勢，被認為是預防AIDS的最有效工具。此外，也有較多研究集中在多肽和重組載體疫苗上，分別有291項和215項，但遠不及HIV疫苗的研究多。從1987年第1種HIV候選疫苗投入臨床試驗至今，相繼有數百種HIV疫苗投入臨床前和臨床試驗，但迄今仍無1種被證實有效[5]。HIV疫苗的研究仍有很大的發展空間。唯一一個超過200項研究的化學藥是“前藥”，有214項。前藥是指藥物經過化學結構修飾后得到的在體外無活性或活性較小、在體內經酶或非酶的轉化釋放出活性藥物而發揮藥效的化合物，是藥物發展的重要方向。

表2 排名前10位的抗HIV藥物類型

2.3 作用靶點

抗HIV藥物的作用靶點有100個，排名前10位的作用靶點見表3。其中超過1 000項的有5個，分別為HIV整合酶(HIVIntegrase)、HIV聚合酶(HIV pol)、HIV-1蛋白酶(HIV-1 Protease)、逆轉錄酶(Reverse Transcriptase)和逆轉錄酶(病毒)(Reverse Transcriptase viral)。可見，抗HIV藥物作用靶點大多是通過阻斷HIV復制周期中的3個關鍵酶(逆轉錄酶、整合酶、蛋白酶)達到抑制HIV復制的目的。這些作用于HIV關鍵酶的藥物是比較傳統的抗HIV藥物，雖然起到了很大的作用，但仍存在一些問題。因此，對其他作用靶點的研究非常必要。

表3 排名前10位的抗HIV藥物作用靶點

趨化因子受體也是抗HIV藥物的重要靶點。排名前10位的作用靶點中，趨化因子受體CCR5(Chemokine CCR5 Receptor)有870項，作用于趨化因子受體CXCR4(Chemokine CXCR4 Receptor)的有327項。趨化因子受體CCR5和CXCR4在HIV-1病毒進入免疫細胞過程中起重要的作用，故趨化因子在HIV中的研究將為HIV感染開辟新的治療途徑。

2.4 天然來源分類

除尋找新的靶點外，研究人員還不斷從動植物中提取到一些具有抗HIV活性的天然產物。天然來源的活性產物具有專一性、不良反應少、方便、有效等優點，越來越受到重視，成為抗HIV藥物研究新的發展趨勢。這些天然來源的活性產物主要以植物來源(Plants)為主，有161個；其次為動物來源(Animals)19個；此外，還有真菌來源(Fungi)14個、藻類來源(Algae)6個和細菌來源(Bacteria)5個。詳見圖1。

圖1 抗HIV藥物天然來源類型分布

植物來源的活性產物最多，傳統中草藥是其重要的組成部分，我國擁有豐富的中藥資源，可以將今后的研究重點放在從中藥中尋找抗HIV活性的有效成分，充分利用我國的資源優勢。天然來源除了傳統的中草藥，海洋生物資源也是其重要組成部分。海洋生物資源因其生活的特殊生態環境，在生命過程中代謝產生一些結構特殊、生物活性顯著的化學物質，且有更大的化學多樣性，對人類很多疾病有很好的療效。

由表4可見，在天然來源的活性成分中，以來源于Iotrochota baculifera(中國南海海綿)和 Nelumbo nucifera(中國蓮)最多，各有8個。其中Iotrochota baculifera是一種熱帶海綿，海綿是最低等的多細胞代謝物。由于海綿中存在大量化學結構多樣和生物活性廣泛的天然產物，成為天然有機化學家的研究熱點。此外，海綿中還含有很多結構罕見、具有抗癌或抗病毒活性的次生代謝產物，成為海洋藥物開發最重要的生物資源之一。我國南海Iotrochota baculifera海綿資源豐富，已有研究表明，來源于該海綿的成分對HIV-1逆轉錄酶有一定的抑制作用[6]。這提示海綿生物資源的利用將是抗HIV藥物的一個重要研究方向。有8個抗HIV藥物來源于 Nelumbo nucifera(中國蓮)，Nelumbo nucifera(中國蓮)為睡蓮科蓮屬多年生大型水生草本植物，以藕或蓮子為主產品，藕節、荷葉、蓮芯(胚芽)、花、蓮須(雄蕊)、蓮梗等均可入藥[7]。蓮藕成分豐富，功能多樣，但目前對蓮藕資源的開發力度不夠。有研究表明，荷葉95%乙醇提取物具有重要的抗HIV活性，說明蓮藕也是尋找新的抗HIV藥物的一個重要來源。這提示海洋生物資源和傳統中藥的開發是尋找抗HIV藥物的重要方向。

3 結語

通過對抗HIV藥物研發現狀的分析，可得出以下結論:從研發階段看，處于“生物測定”階段的最多，其次是“臨床前研究”。這是藥物研發的重要環節，以此確定一個新的化合物是否具備進入臨床試驗的條件。從藥物類型來看，生物制品占據絕對優勢，遠遠領先于化學藥。這是因為傳統的化學藥存在產率低、費用高等諸多缺點，使得抗HIV化學藥的發展面臨很多困難。由于沒有針對HIV的特效治療方法，研制安全、有效的疫苗是控制HIV傳播的重要手段之一。此外，化學藥中的前藥也是抗HIV藥物的重要發展方向。從作用靶點看，目前的抗HIV藥物大多通過阻斷HIV復制周期中的3個關鍵酶(逆轉錄酶、整合酶、蛋白酶)達到抑制HIV復制的目的。此外，趨化因子及其受體由于其廣泛的細胞來源和生物學效應，受到越來越多的關注。從發展趨勢看，天然產物結構新穎且具有多樣藥理活性，是國際藥學領域關注的研究方向。藥用植物、中草藥及海洋生物資源是天然產物的重要來源和新藥發現的重要途徑，為抗HIV藥物帶來新的發展前景。

表4 排名前10位的天然來源的抗HIV藥物

我國有著豐富的藥用植物資源和海洋生物資源，要充分利用我國的資源優勢，加大創新力度，提高我國在藥物研發領域的地位。

參考文獻：

[1]王 霞，馬洪濤，溫瑞興.抗HIV藥物及其靶點的研究進展[J].中國中藥雜志，2009，34(11):1 454-1 459.

[2]盛 欣，李蘭燕，毛雪石.創新藥物研發信息資源:Thomson Reuters Integrity數據庫[J].醫學信息學雜志，2011，33(8):32-35.

[3]李 鈞.最新藥品注冊技術精講(第二版)[M].北京:化學工業出版社生物·醫學出版分社，2008:83-85.

[4]張 駿，宋紫輝，蔡永明，等.0期臨床試驗:新藥臨床研究的新模式[J].首都醫科大學學報，2011，32(4):581-585.

[5]孫 健，李 杰，吳南屏.HIV疫苗國內外研究進展[J].國際流行病學傳染病學雜志，2009，36(3):183-187.

[6]林文瀚.南海海綿的結構多樣性和生物活性[J].國際藥學研究雜志，2011，38(1):1-11.

[7]周春華，陶 俊，李良俊，等.蓮藕的化學成分與生物活性研究進展[J].氨基酸和生物資源，2007，29(4):63-69.