急性缺血性腦卒中患者血清脂蛋白(a)水平及臨床意義

賈淑芬，李洪利

急性缺血性腦卒中患者血清脂蛋白(a)水平及臨床意義

賈淑芬1，李洪利2

目的研究急性缺血性腦卒中患者血清脂蛋白(a)水平及其與短期預后的關系。方法檢測210例急性缺血性腦卒中患者以及100名性別和年齡匹配的健康人血清脂蛋白(a)水平?；颊呷朐汉笮忻绹鴩⑿l生研究院卒中量表(NIHSS)評定。出院時行改良Rankin量表(mRS)評定。結果患者組血清脂蛋白(a)水平顯著高于健康人(P＜0.001)。調整其他危險因素后，血清脂蛋白(a)水平是mRS的獨立預測因素(P＜0.001)。接受者操作特征曲線下面積分析，脂蛋白(a)和NIHSS聯合模型的預測準確度高于NIHSS評分。結論急性缺血性腦卒中患者血清脂蛋白(a)水平升高。血清脂蛋白(a)水平是急性缺血性腦卒中短期預后的獨立預測因素。

腦卒中；急性；缺血；脂蛋白(a)；短期；預后

[本文著錄格式]賈淑芬，李洪利.急性缺血性腦卒中患者血清脂蛋白(a)水平及臨床意義[J].中國康復理論與實踐,2014,20 (11):1063-1067.

腦卒中是死亡和長期致殘的重要原因。疾病危險因素的早期檢測和控制可以降低腦卒中的風險。迅速可靠的生物標志物預測疾病的發展、預后和死亡，有助于醫療資源優化配置[1]。

炎癥過程參與腦卒中的發生和發展過程。脂蛋白(lipoprotein,Lp)(a)是一種特殊的血漿脂蛋白，1963年由Berg在研究低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)的遺傳變異時發現。脂蛋白(a)核心部分由甘油三酯、磷脂、膽固醇、膽固醇脂等脂質和載脂蛋白(apolipoprotein,Apo)B100組成，結構類似LDL，但還含有獨特的Apo(a)，后者在其他任何脂蛋白中都不存在。人類脂蛋白(a)代謝的突出特征是，個體間脂蛋白(a)水平可相差100倍，并具有多基因遺傳特性。血清脂蛋白(a)水平升高可以增加心腦血管疾病的發生風險[2]，高血清脂蛋白(a)水平被認為是心腦血管病、動脈粥樣硬化閉塞癥和深靜脈血栓的獨立危險因素[3]，但結論沒有統一[4]。血清脂蛋白(a)水平增高還見于糖尿病、大動脈瘤及某些癌癥等，減低則見于肝臟疾病、酗酒、攝入新霉素等藥物后。

Chakraborty等發現，血清脂蛋白(a)水平與腦卒中嚴重程度和長期預后相關，而且入組時血清脂蛋白(a)＞77 mg/dl可以增加患者的死亡率[5]。但另外兩項研究沒有發現類似相關性[6-7]。中國沈陽的一項研究表明，入院血清脂蛋白(a)水平可以作為腦卒中患者短期預后和死亡的獨立危險因素[8]。本研究探討急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke,AIS)患者血清脂蛋白(a)水平與短期預后之間的關系。

1 對象和方法

1.1 研究對象

2011年10月8日～2012年12月31日，北京博愛醫院和清華大學醫院收治的210例AIS患者，符合全國第四屆腦血管疾病學術會議制定的診斷標準[9]，經CT或MRI確診。入選標準：①發病在72 h以內；②肌力Ⅳ級以下；③首次發病，或既往有腦卒中史但無遺留神經功能缺損；④無意識障礙及抽搐史；⑤入組前未經抗凝、溶栓等治療；⑥知情同意。排除標準：①缺血性心臟病病史、嚴重心臟并發癥、嚴重心律失常；②肝腎功能不全；③慢性肺部疾?。虎芾^發性高血壓；⑤并發急慢性炎癥、自身免疫性疾病或惡性腫瘤等。

入選患者中，男性132例，女性78例；中位年齡68歲(IQR:59～81)。所有患者均為首次發病，入院時間為發病24 h內。

對照組100名，為門診健康體檢者，其中男性63名，女性37名；中位年齡68歲(IQR:58～81)。兩組性別、年齡無顯著性差異(P＞0.05)。兩組基本臨床資料見表1。

本研究經過醫院倫理委員會審查批準，所有入組對象在了解研究性質的情況下簽署知情同意書。

表1 兩組臨床資料比較

1.2 方法

患者入院時記錄性別、年齡、危險因素(高血壓、糖尿病、高血脂、家族史、抽煙史、飲酒史等)。

AIS組和對照組均于入組第2天清晨7:00空腹留取靜脈血，離心后-80℃保存待檢。血清脂蛋白(a)的檢測采用BS800M全自動生化分析儀(邁瑞，深圳)。本實驗室檢測的檢出限40 mg/L，檢測線性范圍40～1000 mg/L，實驗過程中批內變異系數和批間變異系數分別為2.0%～3.2%、2.4%～4.0%。正常人群中血清脂蛋白(a)為中位值148 mg/L。本實驗室血清脂蛋白(a)的正常參考值為300 mg/L。

入組時采用美國國立衛生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS)評分[10]進行評定；腦卒中分類采用TOAST(Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment)標準[11]。研究終點包括：①出院；②住院期間死亡。出院時功能性結局判斷采用改良Rankin量表(modified Rankin Scale,mRS)[12]。其中0～2分為預后良好，3～6分為預后不良。

患者腦梗死面積計算利用MRI技術，采用半定量方法：①小面積梗死，體積＜10 ml；②中面積梗死，體積10～100 ml)；③大面積梗死，體積≥100 ml。

所有測量均有專門工作人員在不知道患者血清脂蛋白(a)水平的情況下完成。

1.3 統計學分析

采用SPSS 20.0進行統計分析。計量資料采用中位數(四分位區間)表達。組間百分率比較采用χ2檢驗，連續變量采用Mann-Whitney檢驗。不同變量之間的關聯分析采用Spearman秩相關分析。血清標志物和功能預后之間的關系采用Logistic回歸分析，同時分析脂蛋白(a)≥300 mg/L對預后的影響。回歸分析校正因素包括性別、年齡、危險因素、腦卒中嚴重程度和腦卒中分類。采用接受者操作特征曲線(Receiver Operating Characteristic Curves,ROC曲線)判斷脂蛋白(a)預測預后的準確性。顯著性水平α=0.05。

2 結果

2.1 脂蛋白(a)水平

患者入院時，中位NIHSS評分9分(IQR:5～14)。中位住院時間為48 d(IQR:25～76)。出院時，66例mRS評分3～6分，其中20例死亡，死亡率9.52%；144例mRS評分0～2分。AIS患者脂蛋白(a)水平顯著高于對照組(P＜0.001)。見表1。

入院血清脂蛋白(a)與入院時NIHSS評分正相關(r=0.414,P＜0.001)，與出院時mRS評分正相關(r= 0.513,P＜0.001)。此外，血清脂蛋白(a)與超敏C-反應蛋白(Hs-CRP)和LDL也輕度正相關(r=0.218,r=0.209,均P＜0.001)。血清脂蛋白(a)與年齡和性別無相關性(P＞0.05)，與其他生化指標，如血糖、白細胞、同型半胱氨酸(HCY)、膽固醇、甘油三酯和高密度脂蛋白等均無相關性(P＞0.05)。在經MRI測量的患者中(n= 151)，血清脂蛋白(a)在小、中、大梗死面積患者中分別為255 mg/L(IQR:114～399)、365 mg/L(IQR:178～568)、427 mg/L(IQR:305～703)(P＜0.001)。

2.2 脂蛋白(a)水平與不良預后

在66例不良預后患者中，入院血清脂蛋白(a)568 mg/L(IQR:355～862)，明顯高于預后良好者221 mg/L (IQR:137～339)(P＜0.001)。

多因素回歸分析表明，校正其他危險因素后，血清脂蛋白(a)水平是腦卒中患者預后不良的獨立危險因素(OR=1.004,95%CI:1.001～1.007,P＜0.001)。脂蛋白(a)≥300 mg/L是腦卒中患者預后不良的危險因素(未經校正OR=5.45,95%CI:3.02～8.43,P＜0.001；校正OR= 3.48,95%CI:1.42～5.76,P＜0.001)。見表2。

脂蛋白(a)預測不良預后ROC曲線下面積0.82 (95%CI:0.75～0.87)優于年齡、Hs-CRP和HCY等因素，與NIHSS評分相當。見表3。聯合模型[脂蛋白(a)+NIHSS評分]可以改善NIHSS評分的預測能力(曲線下面積0.86,95%CI:0.79～0.93,P＜0.001)。

2.3 脂蛋白(a)水平與死亡

20例死亡患者入院血清脂蛋白(a)為668 mg/L (IQR:429～997)，明顯高于生存患者的204 mg/L(IQR: 118～309)(P＜0.001)。

多因素回歸分析表明，血清脂蛋白(a)是死亡的獨立危險因素(OR=1.006,95%CI:1.001～1.008,P＜0.001)。脂蛋白(a)≥300 mg/L可以明顯增加患者的死亡風險(校正的OR=3.79,95%CI:1.76～7.13,P＜0.001)。見表2。

脂蛋白(a)同樣預測死亡ROC曲線下面積0.81 (95%CI:0.72～0.88)，優于年齡、Hs-CRP和HCY等，與NIHSS評分相當。見表3。聯合模型[脂蛋白(a)+NIHSS評分]可以改善NIHSS評分的預測能力(曲線下面積0.85,95%CI:0.77～0.91,P＜0.001)。

表2 多因素回歸分析預測功能預后和死亡

表3 各變量預測功能預后和死亡ROC曲線下面積比較

3 討論

本研究顯示，血清脂蛋白(a)水平與病灶大小、神經功能缺損(NIHSS評分)有關，能反映疾病的嚴重程度；是AIS患者短期功能性結局和死亡的獨立預后指標，可以增加NIHSS評分的預測能力。

本研究顯示，AIS患者脂蛋白(a)水平顯著高于正常人群。Boden-Albala等的研究支持我們的結論[13]，而Unal等并沒有發現類似的結論[7]。血清脂蛋白(a)水平在個體中變化很大，而且與基因因素明顯相關[14]。此外，研究方法和研究樣本的差異也可能造成研究結果的差異。

研究表明，血清炎癥標志物與卒中后短期和長期預后相關[15-16]。Whiteley等發現，卒中后升高的炎癥標志物可以預測不良預后[17]。本研究顯示，血清脂蛋白(a)水平≥300 mg/L的患者，預后不良的概率是其他患者的3.48倍，死亡概率是3.79倍。Elkind等發現，卒中后測量血清脂蛋白磷脂酶A2含量可以有效預測預后[18]；但Woo等的研究沒有發現類似結論[19]。不同研究結果的差異還有待進一步大樣本多中心研究驗證。

因為腦卒中嚴重程度與腦卒中預后相關，脂蛋白(a)與腦卒中嚴重程度有關，所以脂蛋白(a)與不良預后相關并不奇怪。但校正嚴重程度等危險因素后，脂蛋白(a)水平仍與預后密切相關，這說明較高的脂蛋白(a)水平可能存在引起不良預后的其他機制。首先，脂蛋白(a)參與動脈粥樣硬化過程，在動脈粥樣硬化斑塊形成過程中起重要作用[20]。其次，脂蛋白(a)和纖維蛋白溶酶原結構同源性，脂蛋白(a)可能與血栓形成以及纖維蛋白溶解性有關[21]。脂蛋白(a)濃度大于300 mg/L是靜脈血栓形成獨立的危險因素[22]。最后，脂蛋白(a)濃度和血管內皮功能障礙明顯相關[23]。脂蛋白(a)和促炎因子之間的關系也可被視為可能的原因[24]。

本研究還有很多不足，數據的解釋必須謹慎進行。首先，考慮患者樣本量仍然很低。此外，本研究沒有考慮患者脂蛋白(a)何時升高以及持續時間。其次，研究方案并沒有包括長期臨床結果的影響，只是研究到患者出院。長期預后，例如3個月或者1年，還有待進一步的分析研究。最后，本研究主要檢測卒中后的脂蛋白(a)，發病前患者脂蛋白(a)水平未知。

盡管有以上局限性，通過本研究我們發現，在中國AIS患者中，血清脂蛋白(a)含量是短期功能結局和死亡的獨立預后標志物。脂蛋白(a)+NIHSS的組合模型可提供額外的預后判斷信息。

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Significance of Serum Lipoprotein(a)in Patients with Acute Ischemic Stroke

JIA Shu-fen,LI Hong-li.Clinical Laboratory,Beijing Bo'ai Hospital,China Rehabilitation Research Center,Beijing 100068,China

ObjectiveTo investigate the serum lipoprotein(Lp)(a)level in patients with acute ischemic stroke and the prediction for short-term functional outcome.MethodsThe levels of serum Lp(a)were measured in 210 patients with acute ischemic stroke(within 24 h after onset)and 100 healthy people matched the gender and age.The patients were assessed with National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS)as admission,and modified Rankin Scale(mRS)as discharge.ResultsThe median of Lp(a)was 325 mg/L(IQR:180～545)in patients,significantly more than 148 mg/L(IQR:69～265)in the normal controls(P＜0.001).Level of serum Lp(a)was an independent variable for functional outcome(OR=1.004,95%CI:1.001～1.007,P＜0.001)and death(OR=1.006,95%CI:1.001～1.008,P＜0.001)in patients.In the receiver operating characteristic curve,the area under curve was more in the combined model[Lp(a)and NIHSS]than the NIHSS alone.ConclusionSerum Lp(a)increased in the in patients with acute ischemic stroke,and may predict the short-term outcome independently.

stroke;acute;ischemia;lipoprotein(a);short-term;outcome

10.3969/j.issn.1006-9771.2014.11.017

R743.3

A

1006-9771(2014)11-1063-05

2014-04-24

2014-07-21)

1.中國康復研究中心北京博愛醫院檢驗科，北京市100068；2.清華大學醫院，北京市100083。作者簡介：賈淑芬(1968-)，女，漢族，北京市人，主管技師，主要研究方向：實驗室管理和疾病個體化診斷。