陰極經顱直流電刺激改善腦卒中患者上肢功能障礙的系統評價①

朱毅，郭佳寶，顧一煌，謝斌，金宏柱

陰極經顱直流電刺激改善腦卒中患者上肢功能障礙的系統評價①

朱毅，郭佳寶，顧一煌，謝斌，金宏柱

目的系統評價陰極經顱直流電刺激(c-tDCS)對腦卒中患者上肢功能障礙的康復效果。方法計算機檢索Cochrane Central Register of Controlled Trials、PubMed、EMbase、Web of Science、Ovid、中國生物醫學文獻、中國知網、萬方數據和維普數據庫中關于c-tDCS改善腦卒中患者上肢功能障礙的隨機對照試驗，同時檢索已納入文獻的參考文獻。檢索時間從建庫至2013年7月。2名獨立的研究人員依據Cochrane協作網推薦的偏倚風險評估方法，對納入文獻的質量進行嚴格評估及資料提取，對符合標準的隨機對照試驗進行Meta合并分析。統計分析采用RevMan 5.1軟件。結果共納入10篇。Meta分析顯示，c-tDCS作用于病灶側初級運動區后，患者的Fugl-Meyer運動功能量表上肢部分評分與假刺激組相比，差異無統計學意義[WMD=0.11,95%CI:-5.77～5.99,Z=0.04,P=0.97]，c-tDCS作用于病灶側初級運動區對患者Jebsen手功能的作用效果與假刺激組相比，差異無統計學意義[WMD=-1.52,95%CI:-4.94～1.90,Z=0.87,P=0.38]。納入文獻質量的Jadad評分，低質量2篇，高質量8篇。結論目前，沒有證據顯示c-tDCS比假刺激更有效地改善腦卒中患者上肢運動功能障礙。

腦卒中；上肢；電刺激療法；系統評價；隨機對照試驗

[本文著錄格式] 朱毅，郭佳寶，顧一煌，等.陰極經顱直流電刺激改善腦卒中患者上肢功能障礙的系統評價[J].中國康復理論與實踐,2014,20(4):311-317.

腦卒中是發病率、致殘率和致死率都很高的疾病，75%以上的幸存者都留有不同程度的后遺癥[1]。上肢功能障礙是腦卒中明顯的后遺癥之一。近年來人們不斷尋求各種治療的新技術，經顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)是本世紀初新興的一項無創腦刺激方式，它利用恒定、低強度直流電調節大腦皮層神經元活動，在治療神經及精神疾病方面具有潛在的臨床應用價值[2]。人們希望通過tDCS有效提高腦卒中患者的上肢功能，但由于目前國內外臨床隨機對照研究較少、質量參差不齊等原因，tDCS改善腦卒中患者上肢功能障礙尚缺乏有力的循證醫學證據。本文主要采用Meta分析探討陰極tDCS(cathod-al tDCS,c-tDCS)改善腦卒中患者上肢功能障礙的效果，以期為c-tDCS在臨床康復治療中的應用提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

①研究設計為公開發表的臨床隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)和隨機交叉試驗；②研究對象為腦卒中并能耐受tDCS患者；③干預措施為c-tDCS或c-tDCS加作業治療或c-tDCS加運動治療；④對照組為假刺激組或接受常規康復治療；⑤結局指標為功能性測試；⑥文獻語種：中文和英文。

1.2 排除標準

①陽極tDCS(anodal tDCS,a-tDCS)或a-tDCS、ctDCS同時干預；②非RCT(綜述、自身對照試驗、個案報告等)；③索取全文無果；④未能提供有效統計數據。

1.3 文獻檢索

1.3.1 數據庫 選擇Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)、PubMed、EMbase、Web of Science、Ovid、中國生物醫學文獻、中國知網、萬方數據和維普數據庫進行檢索，并對納入研究的文獻進行二次檢索。文獻檢索起止均為從建庫至2013年7月。

1.3.2 檢索策略 中文數據庫檢索詞為“經顱直流電刺激”“無創腦刺激”“非侵襲性腦刺激”“卒中”“中風”“腦血管意外”“腦血管病”“腦梗死”“腦出血”。外文數據庫檢索詞為“transcranial direct current stimulation”“tDCS”“noninvasive brain DC stimulation”“ stroke”“ apoplexy”“ cerebrovascular accident”“CVA”。

1.4 文獻提取及資料提取

1.4.1 文獻提取 對所獲文獻去重，由2名獨立的研究人員根據納入標準，通過閱讀所獲文獻的題目和摘要進行初篩，然后進一步閱讀分析全文，確定符合納入標準的文獻。不同意見討論解決，必要時由第3位研究人員參與解決，最后達成共識。

1.4.2 資料提取 2名研究人員分別閱讀納入文獻的全文，提取資料并交叉核對，資料提取的內容主要包括作者、發表年限、樣本數量、研究對象的基本資料、干預措施、治療周期、頻率、結局指標、評價時間、隨機分組與盲法等。

1.5 質量評價

根據Cochrane協作網推薦的偏倚風險評估方法對納入文獻進行風險評估。評估的主要內容包括：A.隨機分配方案的產生；B.是否進行分配方案的隱藏；C.是否對受試者采用盲法；D.是否對實施者采用盲法；E.是否對評價者采用盲法；F.不完整結果資料；G.選擇性報告結果。用“是”表示低偏倚風險，“否”表示高偏倚風險，“不清楚”表示文獻未提供足夠的信息以供進行偏倚分析。根據修改后的Jadad質量評分對納入文獻進行質量評價。1～3分為低質量，4～7分為高質量。

1.6 統計學分析

采用RevMan 5.1軟件對所提取的資料進行定量分析。首先對納入文獻進行χ2檢驗判斷異質性。根據異質性檢驗結果，若P≥0.1，I2≤50%，表明各研究間具有同質性，采用固定效應模型分析；若P＜0.1，I2＞50%時，則認為各研究間存在異質性，采用隨機效應模型；無法判斷異質性來源時，則不進行Meta分析，采用描述性分析。最后求其效應合并值(d)及其95%可信區間(CI)，并做統計推斷，當95%CI不包括零時效應大小才具有顯著性意義，并繪出Meta分析森林圖。

2 結果

2.1 納入研究的一般情況

共檢索文獻242篇，通過去重、閱讀題目和摘要得到文獻25篇[3-12,16-30]，進一步閱讀全文，剔除文獻15篇[16-30]，剔除的主要原因有：3篇[16-18]采用雙側tDCS作為干預組，9篇[19-27]采用a-tDCS作為干預組，3篇[28-30]為綜述。最終納入10篇[3-12]，其中5篇[5-8,12]為RCT，5篇[1-2,9-11]為隨機交叉試驗。納入研究對象的一般情況見表1，納入研究文獻的一般情況見表2，文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入研究的質量評估

根據Cochrane協作網推薦的偏倚風險評估方法，對納入的10項研究[3-12]進行風險評估，其中5項研究[3-4,7,9,11]對隨機分組描述不清楚，7項研究[3-5,7,9-11]對分配隱藏描述不清楚，1項研究[12]的分配隱藏存在高風險；4項研究[5-6,10-11]對患者均未采用盲法；8項研究[3-5,7,9-12]對實施者的盲法描述均不清楚；3項研究[5,10-11]對評估者的盲法描述均不清楚；2項研究[6,11]存在數據不完整；2項研究[6,10]在選擇報道方面存在高風險。就每項研究而言，Hesse等[8]和Wu等[12]的研究屬于低風險，其余研究風險較高。見圖2和表3。

根據修改后的Jadad質量評分對納入的10篇[3-12]文獻進行質量評價，其中高質量文獻8篇[3-9,12]，低質量文獻2篇[10-11]。見表4。

表1 納入研究對象的一般情況

表2 納入研究文獻的一般情況

圖1 文獻篩選流程

圖2 偏倚風險項目百分比

表3 偏倚風險項目判斷

表4 納入研究的質量評估結果

2.3 c-tDCS作用原理及治療參數

2.3.1 c-tDCS作用原理

tDCS由陰極和陽極兩個表面電極片構成，以微弱直流電作用于大腦皮質。tDCS已經被證實可以對大腦多個功能區進行調節，使大腦發生可塑性的改變。低強度的直流電可以調節大腦皮質的興奮性，當直流電電極的陰極靠近神經細胞體或樹突時，靜息電位升高，神經元放電減少，發生超極化，活性被抑制；反之靜息電位降低，神經元放電增加，發生極化，活性被激活[13]。tDCS的刺激方式包括陽極、陰極及假刺激(s-tDCS)三種，陽極刺激通常能增加刺激部位神經元的興奮性，陰極刺激通常則是降低興奮性，假刺激常作為對照刺激[14]。

c-tDCS作用的有效性是由電流的強度、刺激部位和極性來決定。確保一定的電流強度，并使電流傳入突觸體內，才能使大腦皮質得到足夠的刺激。卒中后的功能恢復取決于神經網絡活性的平衡，它包括受損和未受損的大腦半球，故本文分別研究c-tDCS刺激腦卒中患者病灶對側頭皮的初級運動區或病灶側頭皮的運動感覺區。就極性而言，陰極對大腦皮質起抑制作用[14]。

2.3.2 c-tDCS治療方法及參數

治療方法：將陰極電極放在腦卒中患者病灶對側頭皮的初級運動區或病灶側頭皮的運動感覺區，陽極電極放在對側眼眶上的前額，電流從陽極流向陰極，一部分電流分散在頭皮上，另一部分流入到大腦中，通過刺激頭皮相應區域來達到治療目的[15]。

治療參數：c-tDCS治療中重要的參數包括刺激部位、極片的面積、電流強度、密度和刺激時間。在納入的10項研究[3-12]中，2項研究[5,12]的刺激部位取在病灶側運動感覺區，其余8項研究[3-4,6-11]均取在病灶對側的初級運動區；7項研究[3-4,7-11]的極片面積均取35 cm2的等滲鹽水明膠海綿電極；納入的10項研究[3-12]中，電流強度的范圍為1.0～2.0 mA，其中6項研究[3-4,7,9-11]的電流強度取1.0 mA，只有2項[6,8]電流強度取2.0 mA；10項研究[3-12]的電流密度范圍在0.028～0.08 mA/cm2，其中最小電流密度產生是在0.5 mA的電流強度下通過一個面積為18 cm2的極片，而最大電流密度的產生是在2.0 mA的電流強度下通過一個面積為25 cm2的極片；9項研究[3-6,8-12]的刺激時間均為20 min，1項研究的刺激時間為30 min。見表5。

表5 c-tDCS治療參數

2.4 c-tDCS對腦卒中患者上肢運動功能康復的效果評價

2.4.1 FMA上肢運動部分 4項研究[6-8,11]報道c-tDCS作用于病灶側M1對患者上肢FMA運動部分的影響，其中2項研究[7-8]的統計學數據可用，故對其進行Meta合并分析，共計71例患者。各研究間存在同質性，故采用固定效應模型進行分析。結果顯示，c-tDCS作用于病灶側M1對患者上肢運動功能的作用效果與假刺激組相比，差異無統計學意義[WMD=0.11,95%CI:-5.77～5.99,Z=0.04,P=0.97]，見圖3。因研究數量有限，未進行漏斗分析。

2.4.2 Jebsen手功能 3項研究[3-4,9]報道c-tDCS作用于病灶側M1對患者Jebsen手功能的影響，故對其進行Meta合并分析，共計40例患者。各研究間存在同質性，故采用固定效應模型進行分析。結果顯示，ctDCS作用于病灶側M1對患者Jebsen手功能的作用效果與假刺激組相比，差異無統計學意義[WMD=-1.52,95%CI:-4.94～1.90,Z=0.87,P=0.38]，見圖4。因研究數量有限，未進行漏斗分析。敏感性分析結果發現，分別剔除Boggio等[4]、Fregni等[3]和Hooman等[9]研究后，合并效應量仍均不具有統計學意義。

圖3 c-tDCS對腦卒中患者FMA上肢運動部分評分的影響

圖4 c-tDCS對腦卒中患者Jebsen手功能評分的影響

3 討論

3.1 c-tDCS作用于不同部位產生不同效果的討論

3.1.1 c-tDCS作用于病灶側M1對肢體痙攣緩解的作用 納入研究中，2項研究[5,12]c-tDCS刺激部位為病灶側M1，通過改良Arshworth評定發現用陰極刺激病灶側M1對肢體痙攣緩解效果較好。可能的機制是在腦卒中恢復期，病灶側大腦半球存在過度激活，使中樞抑制系統和易化系統出現失衡，而c-tDCS刺激抑制病灶側M1的過度激活，從而改變這種失衡狀態，抑制患側肢體痙攣。但是否單純依靠這種刺激方式能達到長久的效應，還需進一步研究。本文因研究數量有限，未能進行Meta分析，無法得出可靠的結論。

3.1.2 c-tDCS作用于病灶對側M1對肢體運動的作用

納入的研究中，8項研究[3-4,6-11]c-tDCS刺激部位為病灶側對側M1，Fregni等[3]和Boggio等[4]研究發現用陰極刺激病灶對側M1促進患者手功能的恢復。可能的機制是陰極tDCS刺激未受損的大腦半球，抑制局部大腦皮質的活性，使受損半球從過度抑制中解放出來，從而促進運動功能的恢復。

3.2 安全性

統計分析納入研究中受試者在試驗過程中的不良反應及脫落的數量、原因，發現Fregni等[3]、Boggio等[4]、Hooman等[9]的研究中所有患者都能耐受ctDCS，并且無不良反應；屈亞萍等[5]、Hesse等[8]、 Wu等[12]的研究中出現輕微發癢或刺痛感；Kim等[6]的研究中出現頭暈；Hesse等[8]的研究中出現短暫的頭痛。因此，c-tDCS的不良反應以局部輕微發癢或刺痛感為主，少數出現頭暈、頭痛等反應。10項研究[3-12]中脫落2例，1例因頭暈，1例因不適用頭部線圈。

c-tDCS的安全性與極片面積、電流強度及刺激時間有關，根據以上的統計，分析發現電流密度為0.029 mA/cm2，每次20 min的刺激相對安全，所有受試者都能耐受，在此限度內沒有發現嚴重不良反應[3-4,9,11]。見表6。

表6 納入研究安全性統計

通過Meta分析，我們可以將c-tDCS治療腦卒中后上肢功能障礙的單個研究結果進行合并分析，通過增大樣本量減少隨機誤差，加強統計分析效能，提高對干預的論證強度。目前，沒有證據顯示c-tDCS比假刺激更有效地改善腦卒中患者上肢運動功能障礙。盡管如此，這篇Meta分析還是為進一步研究c-tDCS改善腦卒中患者上肢運動功能障礙提供了證據，為未來tDCS治療腦卒中后上肢功能障礙的臨床試驗設計提供了幫助，包括使用常見的結局指標和適當的治療參數等，這些都將為進一步開展臨床工作和科研提供正確的指導。未來需開展大樣本、多中心、試驗設計更完善的高質量隨機對照研究來進一步驗證c-tDCS對腦卒中患者上肢運動功能障礙的康復效果，以期為ctDCS在臨床康復中的應用提供一定的依據。

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Effect of Cathodal Transcranial Direct Current Stimulation on Upper Extremities of Patients with Stroke:A Systematic Review of Randomized Controlled Trials

ZHU Yi,GUO Jia-bao,GU Yi-huang,et al.The Second Clinical Medical School,Nanjing University of Chinese Medicine,Nanjing 210023,Jiangsu,China

ObjectiveTo evaluate the effectiveness of cathodal transcranial direct current stimulation(c-tDCS)on the upper extremities of patients with stroke.MethodsCochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL),PubMed,EMbase,Web of Science,Ovid, China Biology Medicine disc(CBMdisc),China National Knowledge Infrastructure,Wanfang Data and VIP Database for Chinese Technical Periodicals were searched for the randomized controlled trials(RCTs)of c-tDCS in the treatment of the upper extremities of patients with stroke from the date of establishment of the databases to July 2013.The bibliographies of the retrieved studies were also searched.2 independent researchers evaluated the included studies using the risk of bias provided by Cochrane Library.The extracted data were analyzed by RevMan 5.1 software.ResultsA total of 10 trials were discovered.Compared with the sham tDCS group,the c-tDCS group which stimulated the area of primary motor cortex(M1)did not increase the score of Fugl-Meyer Assessment(upper extremity)[WMD=0.11,95%CI:-5.77～5.99,Z=0.04,P=0.97]and Jebsen-Taylor Test[WMD=-1.52,95%CI:-4.94～1.90,Z=0.87,P=0.38].According to the Jadad Score of included studies,2 of them were of low quality and 8 of them were of high quality.ConclusionCurrently,no evidence shows that c-tDCS can improve the upper extremities function of stroke patients more than sham tDCS.

stroke;upper extremities;electric stimulation therapy;systematic review;randomized controlled trial

10.3969/j.issn.1006-9771.2014.04.003

R743.3

A

1006-9771(2014)04-0311-07

2013-08-16

2013-11-07)

1.“十二五”國家科技支撐計劃項目(No.2013BAI10B00)；2.南京中醫藥大學中醫學一級學科開放課題項目(No.YS2012ZYX408)；3.2012年度江蘇省高校“青藍工程”項目。

南京中醫藥大學第二臨床醫學院，江蘇南京市210023。作者簡介：朱毅(1981-)，男，漢族，江蘇南京市人，博士，講師，副主任治療師，主要研究方向：康復醫學。通訊作者：金宏柱(1949-)，男，回族，博士生導師，教授。