嗅覺(jué)障礙與早期神經(jīng)退行性疾病的研究進(jìn)展①

石姣姣，梁珍，左萍萍

嗅覺(jué)障礙與早期神經(jīng)退行性疾病的研究進(jìn)展①

石姣姣，梁珍，左萍萍

嗅覺(jué)系統(tǒng)存在著增殖活躍、持續(xù)發(fā)生并定向分化及遷移的大量神經(jīng)干細(xì)胞，以適應(yīng)不斷變化的周?chē)h(huán)境。而臨床發(fā)現(xiàn)一些神經(jīng)退行性疾患如阿爾茨海默病、帕金森病的早期均有明顯的嗅覺(jué)障礙。近年，空氣污染與嗅覺(jué)障礙的關(guān)系備受關(guān)注。本文介紹該領(lǐng)域的部分研究進(jìn)展。

嗅覺(jué)障礙；神經(jīng)退行性疾病；空氣污染；綜述

[本文著錄格式] 石姣姣，梁珍，左萍萍.嗅覺(jué)障礙與早期神經(jīng)退行性疾病的研究進(jìn)展[J].中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐,2014,20(4): 327-330.

嗅覺(jué)系統(tǒng)富含多種神經(jīng)介質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)因子參與嗅覺(jué)傳導(dǎo)，而且是腦內(nèi)神經(jīng)干細(xì)胞(neural stem cell,NSC)發(fā)生、更新及遷移最集中的部位。臨床發(fā)現(xiàn)，在諸多的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患中，阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)與帕金森病(Parkinson's disease)的嗅覺(jué)障礙表現(xiàn)得格外突出，甚至有人認(rèn)為嗅覺(jué)障礙的評(píng)定是一種十分有價(jià)值的鑒別診斷早期AD和帕金森病的手段。除了遺傳因素、神經(jīng)遞質(zhì)和相關(guān)蛋白的影響之外，環(huán)境污染也是造成嗅覺(jué)障礙的重要原因，這方面國(guó)外的相關(guān)研究較多，我們?cè)诖诉M(jìn)行綜述。

1 嗅球的構(gòu)造與功能

在對(duì)哺乳類動(dòng)物所有功能感覺(jué)的研究中，嗅覺(jué)一直是最神秘的領(lǐng)域。人體的嗅覺(jué)體系包含500萬(wàn)個(gè)嗅覺(jué)神經(jīng)，在人類12對(duì)腦神經(jīng)中排列第一。嗅覺(jué)神經(jīng)將神經(jīng)纖毛深入鼻腔黏膜中，可直接把收到的嗅覺(jué)信息發(fā)送給大腦的嗅覺(jué)區(qū)，并能辨別1萬(wàn)種以上的氣味。嗅覺(jué)系統(tǒng)的一級(jí)神經(jīng)元為嗅黏膜雙極細(xì)胞，其軸突形成嗅絲通過(guò)篩骨篩板直接投射到嗅球，其內(nèi)主要由僧帽細(xì)胞以及嗅纖維突觸形成嗅神經(jīng)球。

傳統(tǒng)觀念曾經(jīng)認(rèn)為中樞神經(jīng)一旦遭到損傷是不可再生的。但上個(gè)世紀(jì)末以來(lái)，生物學(xué)界最重要的進(jìn)展就是發(fā)現(xiàn)在成年哺乳類動(dòng)物腦內(nèi)存在持續(xù)發(fā)生、增殖活躍、可定向遷移和分化的NSC。NSC主要存在于腦室下區(qū)和海馬。其中腦室下區(qū)產(chǎn)生的NSC沿喙側(cè)遷移流不斷向嗅球遷移[1]。在生理?xiàng)l件下，由腦室下區(qū)產(chǎn)生的NSC遷移到嗅球后，全部分化為嗅球中間神經(jīng)元即顆粒細(xì)胞，參與不同氣味的辨別、更新記憶，從而使機(jī)體適應(yīng)不斷變化的外界環(huán)境[2]。

2004年Richard Axel和Linda B.Buck主要研究氣味和信息素怎樣被鼻子首先發(fā)覺(jué)，然后再被大腦轉(zhuǎn)化成不同的感覺(jué)和行為而共獲諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。然而在腦缺血等病理?xiàng)l件下，嗅球的NSC除了分化為神經(jīng)元之外，還可分化為各種類型的膠質(zhì)細(xì)胞，參與神經(jīng)的再生修復(fù)作用[3]。

另外，在這里需要提及的是，存在于嗅神經(jīng)及嗅球神經(jīng)層上的嗅鞘細(xì)胞是目前所發(fā)現(xiàn)的極少數(shù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)可再生的細(xì)胞之一，其特點(diǎn)為終身具有神經(jīng)再生功能，還能夠釋放多種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、神經(jīng)黏附分子和支持因子，被認(rèn)為是髓鞘化能力最強(qiáng)的膠質(zhì)細(xì)胞，已逐漸被用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床治療脊髓損傷[4]。

從目前發(fā)表的大量體外培養(yǎng)細(xì)胞移植治療多種神經(jīng)疾患的報(bào)道來(lái)看，嗅鞘細(xì)胞是較為理想的選擇。

2 AD與帕金森病患者的嗅覺(jué)障礙

長(zhǎng)期以來(lái)，人們采用神經(jīng)心理、神經(jīng)生化及神經(jīng)影像手段試圖對(duì)AD進(jìn)行早期診斷和鑒別診斷，但均存在一定的局限性。

從20世紀(jì)80年代開(kāi)始就不斷有報(bào)道AD患者普遍存在嗅覺(jué)障礙。這不僅發(fā)生在病癥的早期，而且隨著病程進(jìn)展逐漸加重，包括嗅覺(jué)閾值障礙、嗅覺(jué)識(shí)別力減退、嗅覺(jué)鑒別力減退以及嗅覺(jué)記憶障礙。嗅覺(jué)障礙的程度與癡呆嚴(yán)重度成正比[5]。

一組110例AD患者尸檢資料顯示嗅覺(jué)系統(tǒng)受累達(dá)84%[6]。AD患者腦內(nèi)與嗅覺(jué)中樞相關(guān)的大腦顳葉、杏仁核及海馬均存在顯著的組織病理學(xué)改變，如神經(jīng)原纖維纏結(jié)、老年斑形成等。另外與嗅覺(jué)系統(tǒng)相關(guān)的腦組織中含量非常豐富的膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(choline acetyl transferase,ChAT)、乙酰膽堿(acetylcholine,Ach)和其他神經(jīng)遞質(zhì)在AD患者腦內(nèi)減少，被認(rèn)為是嗅覺(jué)障礙發(fā)生的病理生理基礎(chǔ)。

Morgan等提出，嗅覺(jué)通路可能是AD最早受累的病變部位。因此學(xué)者們提出嗅覺(jué)障礙可作為早期診斷AD的指標(biāo)之一[7]。若與神經(jīng)心理學(xué)、神經(jīng)生化、神經(jīng)影像檢查相結(jié)合，必將大大提高其診斷的特異性。近年北京協(xié)和醫(yī)院耳鼻喉科朱瑩瑩對(duì)大鼠AD模型各級(jí)嗅覺(jué)系統(tǒng)進(jìn)行相關(guān)的病理學(xué)和免疫組化等研究發(fā)現(xiàn)，其變化與大腦的改變相一致，并采用基因芯片技術(shù)篩查到AD大鼠嗅球組織高表達(dá)于正常大鼠1.5倍以上的差異基因800多個(gè)[8]，從而為AD與嗅球功能關(guān)系的研究奠定了基因水平的基礎(chǔ)。

帕金森病是一種以震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌肉強(qiáng)直為主要癥狀的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病。長(zhǎng)期以來(lái)，帕金森病的早期診斷亦是個(gè)難題，如何早期確診或發(fā)現(xiàn)其特異性檢查指標(biāo)是帕金森病診斷領(lǐng)域研究的重點(diǎn)。有人將帕金森病患者與AD患者的嗅覺(jué)障礙進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)無(wú)論在嗅覺(jué)閾值、嗅覺(jué)識(shí)別力、嗅覺(jué)辨別力方面兩者均無(wú)顯著區(qū)別[9]。多項(xiàng)臨床觀察報(bào)道90%的帕金森病患者可有嗅覺(jué)功能異常，其出現(xiàn)的時(shí)間甚至早于運(yùn)動(dòng)障礙的癥狀[10-11]。有報(bào)道以嗅覺(jué)系統(tǒng)的MRI信號(hào)改變來(lái)區(qū)分帕金森病患者與正常人，敏感性高達(dá)100%，特異性為88%[12]。

目前的研究表明：①嗅覺(jué)障礙存在于帕金森病患者中，且早于運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)；②帕金森病嗅覺(jué)障礙的發(fā)病機(jī)制目前尚未明確；③嗅覺(jué)檢測(cè)對(duì)帕金森病的早期診斷和鑒別診斷均有一定意義；④目前嗅覺(jué)檢測(cè)無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，只能作為一種輔助檢測(cè)手段；⑤嗅覺(jué)檢測(cè)是一項(xiàng)簡(jiǎn)單、省時(shí)、無(wú)創(chuàng)傷、耗費(fèi)低的檢測(cè)方法，將嗅覺(jué)檢測(cè)應(yīng)用于帕金森病的早期診斷具有十分重要的意義[13]。

3 空氣污染與嗅覺(jué)障礙

空氣污染是一個(gè)重大的健康問(wèn)題。目前國(guó)內(nèi)研究最多的還是對(duì)呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)造成的生理性損傷。殊不知，長(zhǎng)期暴露在被顆粒物污染的空氣中對(duì)人的大腦甚至認(rèn)知、心理也造成很大的影響。以下主要介紹來(lái)自墨西哥城的有關(guān)報(bào)道。

墨西哥城被公認(rèn)為世界上人口密度最大、也是污染最嚴(yán)重的城市之一。近2000萬(wàn)人口，3.5萬(wàn)家工廠和300萬(wàn)輛機(jī)動(dòng)車(chē)使城市大氣污染常年超標(biāo)。這里有高濃度的幾乎所有主要的空氣污染物，包括硫化物、氮氧化物和一氧化碳，其地面臭氧含量世界最高。生活在墨西哥城市中的市民與附近小鎮(zhèn)和農(nóng)村的居民相比，分辨日常的氣味諸如咖啡、橘子汁等要吃力得多。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)他們更難嗅出已腐爛食品的氣味。專家稱，由于每天吸入太多的有害氣體，導(dǎo)致他們的嗅覺(jué)受損甚至喪失[14]。

3.1 重污染地區(qū)飼養(yǎng)狗的嗅神經(jīng)病變

2002年，薩爾茨堡大學(xué)的研究人員[15]通過(guò)光學(xué)、電子顯微鏡觀察以及免疫組化檢測(cè)手段，比較研究了分別在墨西哥城重污染地區(qū)飼養(yǎng)的32只犬與污染較輕的特拉斯卡拉市8只犬，觀察它們的嗅覺(jué)和呼吸道嗅黏膜、嗅球、大腦皮層和皮層下結(jié)構(gòu)中的神經(jīng)形態(tài)學(xué)病變，生化檢測(cè)包括腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)、核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factor-kappa B,NF-κB)、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)的表達(dá)等。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與污染較輕的特拉斯卡拉城市犬相比，墨西哥犬在2～4周齡時(shí)，嗅黏膜、嗅球、大腦皮層和皮層下結(jié)構(gòu)均出現(xiàn)明顯的炎癥和神經(jīng)變性，其中TNF-α、NF-κB和iNOS明顯增多，后續(xù)損害包括血腦屏障改變、皮層神經(jīng)元退化、神經(jīng)膠質(zhì)白質(zhì)細(xì)胞凋亡、平滑肌細(xì)胞和外周非神經(jīng)炎性斑塊中載脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)陽(yáng)性的脂質(zhì)滴分解、神經(jīng)纖絲纏結(jié)等。墨西哥城犬的持續(xù)性肺部炎癥、嗅覺(jué)和呼吸障礙的日益惡化可能與重度的空氣污染有關(guān)，而輕度污染地區(qū)的犬未觀察到上述變化。學(xué)者們進(jìn)一步認(rèn)為，神經(jīng)退行性疾病如AD可能與生命早期接觸空氣污染物密切相關(guān)[16]。

3.2 重度污染對(duì)青少年嗅覺(jué)的影響

2010年一項(xiàng)對(duì)城市污染影響兒童和年輕人嗅覺(jué)的研究指出，墨西哥城都市區(qū)(Mexico City Metropolitan Area,MCMA)青少年已經(jīng)表現(xiàn)出嗅覺(jué)障礙[16]。專家們認(rèn)為，當(dāng)孩子們長(zhǎng)期暴露在一種慢性的、強(qiáng)烈的氧化應(yīng)激環(huán)境里，可導(dǎo)致一個(gè)早期的腦基因表達(dá)失衡，包括氧化應(yīng)激、炎癥、先天免疫和適應(yīng)性免疫、細(xì)胞增殖和凋亡的基因，因而造成終生需要承受?chē)?yán)重環(huán)境污染的風(fēng)險(xiǎn)[17]。在MRI影像中，56%MCMA兒童顯示前額葉白質(zhì)高信號(hào)病理改變，這與MCMA犬(57%)十分相似[18]。

對(duì)兒童與健康年輕犬的研究均顯示，AD的病理改變與空氣污染物的相互作用在生命早期就開(kāi)始并發(fā)揮至關(guān)重要的作用[19]。至于其機(jī)理，專家認(rèn)為，早期腦內(nèi)膽堿能、5-羥色胺能和去甲腎上腺素能神經(jīng)的損傷可用以解釋嗅球與皮層的功能障礙[20]。

4 納米顆粒經(jīng)嗅球進(jìn)腦的神經(jīng)毒理學(xué)

專家指出，嗅球的病理值得特別注意。嗅覺(jué)受體細(xì)胞樹(shù)突是與環(huán)境直接接觸，胞飲作用和神經(jīng)傳輸成為無(wú)數(shù)有毒物質(zhì)進(jìn)入腦內(nèi)的潛在途徑[21]。

4.1 認(rèn)識(shí)并了解PM2.5的危害

由于最近全國(guó)各城市空氣質(zhì)量嚴(yán)重降低，大家開(kāi)始認(rèn)識(shí)并了解PM2.5。PM是英文particulate matter(顆粒物)的首字母縮寫(xiě)。PM2.5是指大氣中直徑小于或等于2.5 μm的顆粒物，其直徑還不到人頭發(fā)絲粗細(xì)的1/20。雖然PM2.5只是地球大氣成分中含量很少的組分，但它對(duì)空氣質(zhì)量和能見(jiàn)度等有重要的影響。與較粗的大氣顆粒物相比，PM2.5粒徑小，富含大量的有毒、有害物質(zhì)，且在大氣中的停留時(shí)間長(zhǎng)、輸送距離遠(yuǎn)，因而對(duì)人體健康和大氣環(huán)境質(zhì)量的影響更大。

現(xiàn)在，許多研究已證實(shí)顆粒物會(huì)對(duì)呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)造成傷害，導(dǎo)致哮喘、肺癌、心血管疾病、凝血機(jī)制異常、出生缺陷和過(guò)早死亡。此外，PM2.5極易吸附多環(huán)芳烴等有機(jī)污染物和重金屬，使致癌、致畸、致突變的概率明顯升高。老人、兒童以及心肺疾病患者是PM2.5污染的敏感人群。

2013年2月，全國(guó)科學(xué)技術(shù)名詞審定委員會(huì)將PM2.5的中文名稱命名為“細(xì)顆粒物”，也稱為“可吸入顆粒物”。

4.2 PM2.5的來(lái)源

雖然自然界的正常過(guò)程如風(fēng)揚(yáng)塵土、火山灰、森林火災(zāi)、漂浮的海鹽、花粉、真菌孢子、細(xì)菌等也會(huì)產(chǎn)生PM2.5，但其主要來(lái)源還是人為排放。人類既直接排放PM2.5，又排放某些氣體污染物，在空氣中轉(zhuǎn)變成PM2.5。直接排放主要來(lái)自燃燒過(guò)程，比如化石燃料(煤、汽油、柴油)的燃燒、生物質(zhì)(秸稈、木柴、香煙、蚊香)的燃燒、垃圾焚燒等。在空氣中轉(zhuǎn)化成PM2.5的氣體污染物主要有二氧化硫、氮氧化物、氨氣、揮發(fā)性有機(jī)物。其他人為來(lái)源包括道路揚(yáng)塵、建筑施工揚(yáng)塵、工業(yè)粉塵、廚房煙氣等。

4.3 PM2.5的入腦途徑

PM2.5入腦的具體路徑還沒(méi)有完全研究透徹。目前，研究得比較詳細(xì)的通路是：超微粒子(ultrafine particles,UFP)和有毒金屬能從鼻腔上皮經(jīng)過(guò)嗅神經(jīng)到達(dá)腦部；也可通過(guò)刺激顱神經(jīng)(如三叉神經(jīng)和迷走神經(jīng))作用于腦部。其他可能的途徑是通過(guò)受損的血腦屏障循環(huán)系統(tǒng)或巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞吞噬來(lái)自肺部的PM，使其由淋巴和體循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)入大腦[22](見(jiàn)圖1)。

圖1 空氣污染通過(guò)多種途徑對(duì)大腦產(chǎn)生影響

5 展望

隨著我國(guó)人口老齡化的日益嚴(yán)重，AD和帕金森病越來(lái)越成為一個(gè)嚴(yán)重的社會(huì)問(wèn)題，給患者家庭和社會(huì)造成很大的負(fù)擔(dān)及壓力。

由于該類疾病早期癥狀不典型，容易被患者家屬忽視，從而失去最佳的治療時(shí)機(jī)。建立一種簡(jiǎn)單易行的診斷方法(包括主觀檢測(cè)法)和客觀檢測(cè)法(嗅覺(jué)誘發(fā)電位)極為重要。另外，必須高度重視空氣污染對(duì)人民健康特別是對(duì)青少年腦的危害，強(qiáng)有力地加速環(huán)境治理。

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Advance in Dysosmia and the Early Neurodegenerative Diseases(review)

SHI Jiao-jiao,LIANG Zhen,ZUO Ping-ping.Institute of Basic Medical Sciences,Chinese Academy of Medical Sciences,School of Basic Medical Peking Union Medical College,Beijing 100005,China

There are a large amount of neural stem cells in the olfactory system which have an active proliferation,ongoing and directional differentiation and migration in order to adapt to the changing environment.The clinical findings showed that the early stages of some neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease and Parkinson's disease all presented dysosmia.In recent years,the relationship between air pollution and dysosmia attracts public concerns.This article introduced some research progresses in this field.

dysosmia;neurodegenerative diseases;air pollution;review

10.3969/j.issn.1006-9771.2014.04.006

R741

A

1006-9771(2014)04-0327-04

2013-11-25

2014-01-21)

國(guó)家重大科學(xué)研究計(jì)劃“973”項(xiàng)目(No.2010CB934002)。

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)學(xué)院藥理室，北京市100005。作者簡(jiǎn)介：石姣姣(1989-)，女，漢族，山東煙臺(tái)市人，碩士研究生，主要研究方向：納米藥物新劑型研究。通訊作者：左萍萍(1950-)，女，漢族，湖南長(zhǎng)沙市人，博士，教授，主要研究方向：神經(jīng)藥理學(xué)與抗衰老。