雷貝拉唑抑制胃酸分泌的藥動學-藥效學結合研究*

袁紅宇,王永慶,張宏文,孟玲,郝琨

(1.江蘇盛澤醫院藥劑科,吳江 215228;2.南京醫科大學第一附屬醫院藥學部,南京 210029;3.中國藥科大學藥物代謝與動力學研究中心,南京 210009)

雷貝拉唑抑制胃酸分泌的藥動學-藥效學結合研究*

袁紅宇1,2,王永慶2,張宏文2,孟玲2,郝琨3

(1.江蘇盛澤醫院藥劑科,吳江 215228;2.南京醫科大學第一附屬醫院藥學部,南京 210029;3.中國藥科大學藥物代謝與動力學研究中心,南京 210009)

目的 應用藥動學與藥效學(PK-PD)結合模型,研究雷貝拉唑抑制胃酸分泌的藥動學與藥效學過程。方法給10例健康受試者靜脈滴注雷貝拉唑20mg,高效液相色譜法測定不同時間點血漿雷貝拉唑濃度,DAS 2.0版軟件計算藥動學參數;同時監測24 h胃內pH,采用間接反應藥效抑制的PK-PD結合模型對藥效學參數進行擬合。結果雷貝拉唑在健康受試者體內的主要藥動學參數t1/2為(60.5±17.3)min、Cmax為(1 299.1±201.0)ng·mL-1、AUC0-τ為(106.4±26.0)mg·min·L-1。間接反應抑制模型擬合的主要藥效學參數分別為Kin=(8.200±3.362)h-1,Ke=(1.080± 0.378)h-1,IC50=(0.286±0.129)mg·L-1,Imax=(6.93±2.15)(以pH計)。結論雷貝拉唑在健康志愿者體內藥動學符合一房室靜脈滴注模型,藥效學過程符合間接反應抑制結合模型的特征,用該模型計算得到的方程能有效建立起雷貝拉唑血藥濃度與效應間的對應關系。

雷貝拉唑;藥動學-藥效學結合;抑制模型/間接反應

雷貝拉唑作為新一代質子泵抑制藥(proton pump inhibitor,PPI),具有起效時間快、作用持久、殺滅幽門螺桿菌的作用強、緩解癥狀快等特點,還能夠促進胃黏液素的分泌從而改善胃動力[1]。雷貝拉唑的代謝主要為非酶途徑,不依賴于肝細胞色素P450同工酶CYP2C19和CYP3A4進行代謝和清除[2-3],克服第1代PPI相互作用發生率高,藥動學個體差異大的缺點,受到臨床關注。筆者對10例使用雷貝拉唑的健康志愿者進行抑制胃酸分泌的藥動學(pharmacokinetics, PK)和藥效學(pharmacodynamics,PD)研究,通過間接反應藥效抑制的PK-PD結合模型擬合其藥效學參數,為雷貝拉唑血藥濃度與效應間建立起直接聯系,為臨床使用雷貝拉唑劑量調整、優化治療方案提供理論依據。

1 材料與方法

1.1 試劑和對照品 注射用雷貝拉唑鈉(批號: 070610,規格:每瓶20 mg),雷貝拉唑對照品(批號: 20070406,含量:99.7%),均由長澳醫藥科技有限公司提供;對羥基苯甲酸乙酯:上海市藥品檢驗所提供,含量＞99%;甲醇、乙腈:色譜純,購于Merck Company;二氯甲烷、異丙醇、醋酸銨、磷酸二氫鈉、氫氧化鈉:分析純,均購于汕頭市西隴化工廠有限公司;氨水:分析純,購于南京化學試劑有限公司。

1.2 儀器 島津高效液相色譜儀;色譜工作站:LC Solution;超純水器:Milli-Q Gradient A10,Millipore Inc, USA;pH計:Delta 320-S型,梅特勒-托多利儀器有限公司;低溫高速離心機:TGL-16G型,上海安亭科學研究所;電子天平:Storius BP-211D型。

1.3 受試者的選擇 健康志愿受試者10例,18～45歲,男女各半,體質量指數在19～24 kg·(m2)-1,體格檢查正常;無煙、酒嗜好,對試驗藥物無過敏史,受試前3個月未參加過獻血或臨床試驗,對試驗目的內容充分了解,簽署知情同意書。本試驗得到了南京醫科大學第一附屬醫院倫理委員會的批準。

1.4 給藥方案 受試者于試驗日前1 d進住Ⅰ期臨床試驗病房,晚上進統一清淡飲食,然后禁食不禁水過夜。于試驗當日8∶20起靜脈滴注雷貝拉唑20 mg,恒速靜脈滴注,30 min滴完。

1.5 血樣的采集與處理 受試者按給藥順序從英文字母A開始編號,每個受試者需恒定給藥間隔并依次采血。采血時間為給藥前及給藥后的5,10,20,30, 40,50,70,90,120,150,210,270,330 min;用一次性注射器或埋針由肘靜脈取血5 mL,保證血漿至少2 mL,置肝素化試管中,離心,分取血漿,于-70℃保存待測。

取血漿0.6 m L置于10 m L具塞玻璃離心管中,加入50.5μg·m L-1對羥基苯甲酸乙酯甲醇溶液(內標) 50μL,渦旋15 s混勻,加入0.1 mol·L-1磷酸氫二鈉(pH11)100μL,渦旋20 s,再加入二氯甲烷-異丙醇(90∶10)混合溶液4 mL,渦旋2 min,3 500 r·min-1離心10 min,棄去上層水相,取下層有機層清液于另一玻璃離心管中,置于40℃水浴鍋中氮氣吹干,殘留物用重組液[0.1 mol·L-1氫氧化鈉-乙腈(75∶25)] 100μL溶解,15 000 r·min-1離心10 min,取清液置進樣瓶中,供高效液相色譜儀測定用。

1.6 色譜條件 色譜柱:Kromasil100-5 C18(4.6 mm× 250 mm,5μm);流動相:0.01 mol·L-1醋酸銨(氨水調pH 7.05)-乙腈-甲醇(64∶31∶5);流速: 1.2 mL·min-1;檢測波長:290 nm;柱溫:40℃。

1.7 樣品含量測定 按“1.5”項方法提取血漿樣品中的雷貝拉唑及內標物,在“1.6”項色譜條件下測定兩者的峰面積,內標法計算血漿中雷貝拉唑的含量,雷貝拉唑測定方法學參照文獻[4]。

1.8 胃內24 h pH的測定 受試者于試驗日當天7∶30進行胃內插管,電極使用前在pH為7的緩沖液至少浸泡10 min,以活化電極,再用pH 7.01和1.07的標準液校正電極。電極經鼻咽腔置于胃內,根據記錄儀顯示pH確定電極的位置,當pH＞4時,電極位于食管內,繼續插入電極,當顯示pH＜2時,表明電極位于胃內,然后將電極輕輕拉出,同時觀察記錄儀pH變化,當pH為4時,確定電極位于食管括約肌上方,再將檢測電極繼續插入10 cm,固定。穩定30 min后,記錄胃內24 h pH。受試者服藥后應避免劇烈運動,亦不得長時間臥床。

2 結果

2.1 雷貝拉唑藥動學 10例受試者血漿雷貝拉唑藥動學參數采用DAS 2.0軟件計算,結果見表1。其濃度與時間關系擬合圖見圖1。

表1 10例受試者靜脈滴注雷貝拉唑20 m g的藥動學參數Tab.1 Pharmacokinetic parameters after intravenous adm inistration of 20 mg rabeprazole in 10 volunteers

2.2 雷貝拉唑藥效學結果

2.2.1 雷貝拉唑胃內pH測定結果 10例受試者靜脈滴注雷貝拉唑20 mg后的胃內ΔpH(pH-pH0)值測定結果見表2,為便于擬合,以7.0-ΔpH作為藥效學指標,藥效學指標與時間關系的擬合見圖2。

表2 10例受試者靜脈滴注雷貝拉唑20 mg的胃內pH差Tab.2 Intragastric pH after intravenous adm inistration of 20mg rabeprazole in 10 volunteers

圖1 雷貝拉唑的血藥濃度與時間擬合圖Fig.1 Fitting curve of blood drug concentration of rabeprazole and time

圖2 雷貝拉唑的藥效學指標與時間擬合圖Fig.2 Fitting curve of pharmacodynam ics index of rabeprazole and time

2.2.2 雷貝拉唑藥效動力學擬合模型的選擇 由圖1和圖2可以看出,雷貝拉唑藥動學符合一房室靜脈滴注模型;其藥效的產生明顯滯后于血漿藥物濃度,其原因可能是血漿藥物濃度與作用部位濃度存在平衡時間,或者是由于藥物的間接作用所致。結合雷貝拉唑的作用機制是通過抑制H+/K+-ATP酶來抑制胃酸的分泌,屬于典型的間接反應藥效抑制型,因此選擇間接反應藥效抑制型PK-PD結合模型對其藥效學進行擬合。

其中,r(t):滴注速率;kel:藥物從中央室消除速率;X1:藥物在中央室的質量;kin:H+濃度(藥效指標)的生成速率常數;kout:H+濃度(藥效指標)的衰減速率常數;X2:藥效指標(H+濃度);Imax:藥物所能產生的最大藥效水平;IC50:藥效達到最大藥效水平的50%時所需要的藥物濃度值;V:藥物的表觀分布容積;X1/V:藥物在中央室的濃度;X2,0:給藥前藥效指標的初值,藥效基礎值。

2.2.3 雷貝拉唑藥效學參數的擬合結果 采用ADAPT PK-PD Systems Analysis S of tware 5.0.0版軟件(Biomedical Simulations Resource University of Southern California)擬合藥效學參數。結果為:Ke=(1.080± 0.378)h-1;V=(11.69±2.69)L;Kin=(8.200± 3.362)h-1);IC50=(0.286±0.129)mg·L-1;Imax= (6.93±2.15)(以pH計)。

將上述參數代入(2)式,可以得到反映dX2/dt(效應指標)與dX1/dt(血藥濃度)兩者關系的方程,即為擬合的雷貝拉唑藥效學數學模型。

3 討論

藥動學是描述一定劑量給藥后體內的藥物濃度的時間過程,簡言之是“機體如何處置藥物”;而藥效學是描述與體內藥物濃度相聯系的藥物效應強度,也就是“藥物如何作用機體”。PK-PD聯合模型就是結合以上兩種方法來描述給某一劑量藥物后的藥物在體內的濃度-效應-時間之間的統一聯系,由描述藥物體內時間過程的藥動學與描述體內的藥物濃度的藥物效應變化的藥效學兩部分組成的。通過藥動學與藥效學結合模型揭示血漿藥物濃度和效應之間的內在聯系,可以幫助了解藥物在體內作用部位的動力學變化過程[5]。PK-PD結合模型要求藥效學指標具備五大特性:連續性、客觀性、高靈敏性、可重復性及可靠性。筆者在本實驗中選擇胃內pH這一指標,能準確定量,可用于PPI制劑的藥效學與藥動學結合研究的可靠指標。

本實驗的實測點和擬合圖,雷貝拉唑效應的峰值時間均明顯滯后于血漿藥物濃度的峰值時間,給藥后每一時間點上的濃度和效應不是簡單的一一對應關系,因此必須利用PK-PD結合模型通過效應室將血漿藥物濃度與效應相聯系。參考雷貝拉唑抑制胃酸的作用機制,本研究采用間接反應藥效產生抑制型模型,對藥效學參數進行擬合,得到血漿雷貝拉唑濃度和藥效學指標相互作用的數學模型,可以雙向預測雷貝拉唑在體內的作用過程,為臨床使用雷貝拉唑劑量調整、優化治療方案提供了理論依據。

[1] PALLOTTA S,PACE F,MARELLIS.Rabeprazole a secondgeneration proton pump inhibitor in the treatment of acidrelated disease[J].Exp Rev Gastroenterol Hepato,2008,2 (4):509-522.

[2] 牛春燕,羅金燕,王嗣岑,等.CYP2C19基因型對雷貝拉唑在健康人中藥動學的影響[J].中國新藥與臨床雜志, 2005,24(9):683-686.

[3] 許建明,胡詠梅,梅俏,等.細胞色素P450 2C19基因多態性對雷貝拉唑藥動學和藥效學的影響[J].中華消化雜志,2004,24(10):594-597.

[4] 任正,姜寧玲,王永慶,等.HPLC-UV法測定人血漿中雷貝拉唑的濃度[J].藥學與臨床研究,2011,19(5):472-474.

[5] HUANG X H.Current researches on pharmacokinetic/ pharmacodynamic(PK/PD)modelling[J].Chin Clin Pharmacol Ther,2004,9(11):1205-1208.

DOI 10.3870/yydb.2014.06.002

Combined Pharmacokinetics-pharmacodynamics Study of Rabep razole in Inhibition of Gastric Acid Secretion

YUAN Hong-yu1,2,WANG Yong-qin2,ZHANG Hong-wen2,MENG Ling2,HAO Kun3
(1.Department of Pharmacy,Jiangsu Shengze Hospital,Wujiang 215228,China;2.Department of Pharmacy,the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing 210029,China;3.Research Center of Pharmacokinetics,China Pharmaceutical University,Nanjing 210038,China)

ObjectiveTo investigate the pharmacokinetics(PK)and pharmacodynamics(PD)processes of rabeprazole in inhibiting gastric acid secretion with the combined PK-PD model.MethodsA total of 10 healthy volunteers were given a intravenous infusion of 20 mg rabeprazole over a 30-min period.The concentration of rabeprazole in the plasma at different time pointswas detected by HPLC,and the PK parameterswere calculated by DAS 2.0 s of tware.At the same time the intragastric pH wasmonitored over 24 hours to fit the PD parameterswith indirect inhibition model.ResultsThemain PK parameters,t1/2,Cmax,and AU Cwere(60.5±17.3)min,(1 299.1±201.0)ng·mL-1,and(106.4±26.0)mg·min·L-1, respectively.The corresponding PD parameters,Kin,Ke,IC50andImaxwere(8.200±3.362)h-1,(1.080±0.378)h-1,(0.286± 0.129)mg·L-1and(6.93±2.15)pH,respectively.ConclusionThe PK of rabeprazole in healthy volunteers conforms to one compartment model,and the PD fits the indirect response inhibition model.The equation can effectively establish the relationship between the blood drug concentration and the effect.

Rabeprazole;Pharmacokinetics and pharmacodynamics combination;Inhibitionmodel/indirect

R975;R969.1

A

1004-0781(2014)06-0699-04

2013-07-20

2013-09-26

*江蘇省衛生廳醫學科技發展基金臨床藥學研究科技項目(P200808)

袁紅宇(1973-),男,江蘇南通人,副主任藥師,碩士,從事醫院藥學研究。電話:0512-63097282,E-mail:hyyuan2002@sohu.com。