疼痛的晝夜節律與鎮痛藥物治療

余早勤,張程亮,王友群,劉東

(1.中國藥科大學藥學院臨床藥學教研室,南京 210009;2.華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院藥學部,武漢430030)

·藥學進展·

疼痛的晝夜節律與鎮痛藥物治療

余早勤1,2,張程亮2,王友群1,劉東2

(1.中國藥科大學藥學院臨床藥學教研室,南京 210009;2.華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院藥學部,武漢430030)

疼痛是一種復雜的生理和心理活動。疼痛因疾病類型不同而具有不同的節律模式,鎮痛藥的藥效學和藥動學也具有晝夜節律性。因不同手術類型引起的疼痛,患者對鎮痛藥需求亦存在晝夜差異。從時辰藥理學角度來講,疼痛的藥物治療應按其節律模式、類型和起因靈活調整給藥方案,從而達到個體化用藥。該文主要就疼痛強度的晝夜節律、鎮痛藥時辰藥理學以及手術類型與鎮痛藥需求的晝夜節律作一綜述,以期為臨床疼痛治療提供參考。

阿片類藥物;疼痛;時辰藥理學;晝夜節律

時辰藥理學即研究藥物與生物周期相互作用的一門學科,它是根據機體自身的節律變化,選擇合適的給藥時間,從而增加療效、降低毒性,提高患者生活質量。疼痛是一種令人不快的感覺,可引起機體一系列防御性反應,但長期劇烈疼痛或疼痛緩解不足對患者的生理和心理會造成嚴重的不良影響。近年來,國外對疼痛強度的晝夜節律以及鎮痛藥藥效學和藥動學的晝夜節律研究取得一定的進展。但是,實際工作中臨床醫師常常忽視晝夜節律對疼痛治療效果的影響。因此從時辰藥理學角度進行個體化藥物治療顯得非常必要。筆者就疼痛強度的晝夜節律、鎮痛藥時辰藥理學及手術類型與鎮痛藥需求的晝夜節律作一綜述。

1 疼痛強度的晝夜節律

近年來國外的大量研究成果顯示,疼痛強度和疼痛刺激的反應性存在一定的周期性和節律性。疼痛的晝夜節律與機體內內啡肽、腦磷脂濃度的節律性變化密切相關。如表1所示,總體來講,牙痛、心絞痛、心肌梗死、纖維肌痛、偏頭痛、類風濕關節炎早晨或上午為發作高峰,而分娩疼痛、癌痛常在夜間發作,骨關節炎患者則因器官不同而存在差異。

表1 疾病疼痛強度的晝夜節律

牙痛的痛覺敏感性最低即痛閾值最高的時間發生在15∶00～18∶00,而對疼痛最敏感即痛閾值最低點則發生在8∶00,疼痛強度增加約160%。另外,齒齦對于冷刺激的最大痛閾值在18∶00,最小在3∶00[1]。分娩疼痛亦存在明顯的節律性。AYA等[2]采用視覺模擬評分法測定222例自然分娩產婦的疼痛強度,結果發現夜間的疼痛評分顯著高于白天,且早晨的疼痛評分最低。上述結果提示,如果進行牙科的手術,應該盡量安排在下午或者傍晚。而產科如在夜間進行硬膜外麻醉,局麻藥或其他鎮痛藥的使用劑量應適當增加。

其他疾病引起的急性疼痛也存在明顯的晝夜節律性。如心絞痛、心肌梗死發作高峰在早晨6∶00至中午,午夜達到最低點[3-4];偏頭痛發作高峰為上午10∶00,午夜達到谷值[5]。

慢性疼痛同樣具有時間節律性。如纖維肌痛的高峰出現在早晨,最低點出現在下午[6];另外,有些慢性疼痛所遵循的節律模式并不一致。例如類風濕關節炎的疼痛高峰出現在早晨[7],而多數慢性癌痛患者的疼痛發作高峰出現在夜間[8]。

組織器官對不同刺激誘發的疼痛節律模式可能存在差異。例如,皮膚對熱刺激的敏感性最低值出現在18∶00時,最高值出現在6∶00時;對于電刺激的敏感性則相反,夜間比白天高出70%[9]。另外,骨關節炎在不同組織器官的疼痛表現也存在不同的節律模式。例如,膝關節炎患者經常在16∶00～18∶00和晚上發生疼痛[10];手關節炎患者若在白天活動時,疼痛和肢體僵硬在10∶00最厲害,在16∶00最低[11]。

因此,不同類型疼痛遵循不同節律模式,在臨床上運用時辰藥理學理念可使給藥方案調整更加靈活,從而達到個體化用藥。

2 鎮痛藥的時辰藥理學

根據世界衛生組織(WHO)的“三階梯治療”原則,藥物治療必須與疼痛強度級別相對應:治療時依次使用對乙酰氨基酚和非甾體類抗炎藥(nonsteroidal antiinflammatory drugs,NSAID)、弱阿片類藥物、強阿片類藥物。上述藥物在動物和人體內的研究結果證實,其藥效學和藥動學均存在明顯的晝夜節律性。

2.1 對乙酰氨基酚 對乙酰氨基酚的時辰藥理學研究主要集中在藥動學方面。在大鼠活動期給予對乙酰氨基酚,其消除半衰期(t1/2)延長[12]。在健康志愿者雖然表現出相同的現象,但差異無統計學意義(P＞0.05)[13]。但也有研究報道稱,健康老年受試者早晨服用對乙酰氨基酚,其血漿濃度較高[14]。此外, MATSUNAGA等[15]觀察飲食方案對對乙酰氨基酚毒性的影響,結果發現小鼠21∶00時注射對乙酰氨基酚的死亡率最高,誘發的肝毒性最嚴重,且21∶00時抗對乙酰氨基酚抗體在中心小葉肝細胞中表達增加、CYP2E1活性增強、谷胱甘肽(glutathione,GSH)水平明顯降低。同時,調整飲食方案會改變對乙酰氨基酚引發肝毒性的節律性及肝臟中CYP2E1和GSH的水平。目前有關對乙酰氨基酚時辰藥效學的研究報道較少。

2.2 NSAID 自1880年以來,研究者在動物和人體內開展大量的NSAID時辰藥理學研究。OHDO等[16]采用熱板實驗研究顯示,晚上服用乙酰水楊酸,小鼠對熱反應潛伏期較長,血藥濃度較高。CUI等[17]運用高嶺土誘導小鼠疼痛模型,結果發現在8∶00時使用吲哚美辛鎮痛效果較好。而最新一項研究顯示,類風濕關節炎患者晚上服用吲哚美辛包衣片,與其普通片劑相比,雖然最大血藥濃度(Cmax)和濃度-時間曲線下面積(AUC0-t)沒有改變,但有6 h滯后時間,能較好緩解早晨疼痛[18]。酮洛芬控釋制劑早晨吸收率較快、生物利用度較高,不良反應較少[19]。而布洛芬的時辰藥理學特征可能與制劑形式相關。HALSAS等[20]研究發現口服布洛芬速釋制劑在8∶00和22∶00之間差異無統計學意義,而其壓縮控釋片劑在22∶00服用,生物利用度較高,達峰時間較短。

在疼痛的高峰期使用NSAID可以獲得較為滿意的療效。一項雙盲、交叉臨床研究發現,66例骨關節炎患者口服吲哚美辛緩釋膠囊,結果顯示:對主要在夜間或早晨發生疼痛的患者而言,晚上服用吲哚美辛最有效,能很好緩解疼痛;而對主要在下午或晚上疼痛發作最嚴重的患者而言,早上或中午服用最有效[21]。KOWANKO等[22]在17例類風濕關節炎患者的治療中發現,氟吡洛芬每日2次比每日4次的鎮痛效果好,且晚上服用氟吡洛芬對于控制部分患者晨起僵硬和疼痛更加有效。在另一項隨機、雙盲、交叉研究中,患者中午口服替諾昔康用于治療強直性脊柱炎、類風濕關節炎和骨關節炎的耐受性較好,治療效果最佳[23]。

2.3 弱阿片類藥物 弱阿片類藥物主要包括曲馬多和可待因,均具有明顯的晝夜節律性。劉曉平等[24]采用熱板和壓迫鼠尾疼痛模型,結果發現曲馬多在暗期血藥濃度較高,鎮痛作用最好,但其誘發的毒性也最高。在另一項隨機、雙盲、交叉對照的實驗中, HUMMEL等[25]對18名健康志愿者鼻黏膜給予疼痛性刺激,觀察雙氫可待因和曲馬多給藥時間對其鎮痛作用的影響,結果顯示雙氫可待因和曲馬多晚上給藥所產生的鎮痛作用較強。

2.4 強阿片類藥物 強阿片藥物主要有嗎啡和嗎啡擬似物。自1967年以來,許多研究者發現嗎啡誘導鎮痛具有晝夜節律性,但大多數研究是從動物實驗獲得。研究結果表明嗎啡的鎮痛效果在夜間顯著高于白天,這可能與體內內啡肽、腦磷脂濃度和阿片受體表達的節律性相關。

YOSHIDA等[26]采用小鼠熱板實驗,證實21∶00注射嗎啡的鎮痛作用明顯強于9∶00,且21∶00腦內μ阿片受體表達增加,這與嗎啡鎮痛作用的增強一致,從而提示嗎啡鎮痛作用與μ阿片受體表達的節律模式密切相關。

阿片類有效性的晝夜節律在人體內的研究相對較少。與實驗動物相似,人腦內也存在內源性阿片受體、內啡肽和腦磷脂,阿片受體峰值出現在10∶00,谷值在22∶00;而β-內啡肽的峰值在8∶00,谷值在22∶00。如果從動物實驗的結果結合內源性阿片物質的節律模式進行推測,阿片類藥物在人體作用應正好與小鼠相反,即早晨效果優于晚上。

芬太尼的起效由下丘腦控制,其鎮痛作用同樣受內源性阿片肽及其受體生物節律的影響。一項納入91例產婦的研究觀察給藥時間對鞘內注射舒芬太尼分娩鎮痛持續時間的影響,結果發現其作用持續時間存在12 h變化,中午和午夜的鎮痛作用最強,且在24 h內藥效學存在30%的變化[27]。BOOM等[28]采用熱疼痛刺激,觀察健康志愿者使用芬太尼的鎮痛作用,結果顯示其疼痛在5∶30最嚴重,而在17∶30得到最大緩解。

需要提出的是,同一藥物劑型不同,所產生鎮痛效果的時間節律并不一致,因此在臨床中尚需考慮藥物劑型的影響。如患者使用嗎啡緩釋制劑,其鎮痛效果在22∶00最佳,在10∶00最差。而上述患者使用嗎啡即釋片,每4 h一次,患者疼痛強度在8∶00～22∶00較高,在夜間最低[29]。

3 手術類型與鎮痛需求的晝夜節律

因手術類型的不同而導致的疼痛,患者對鎮痛藥的需求特征并不一致。

1983年,GRAVES等[30]首次在人體中開展嗎啡的時辰藥理學研究,結果發現胃部手術后第1天和第2天,對嗎啡需求的峰值出現在9∶00,而對嗎啡需求的最低值則在15∶00。另外一項雙盲研究發現,55例胸部或胃部手術患者對于嗎啡需求的峰值出現在18∶30～19∶15[31]。進行選擇性膽囊切除術的患者對芬太尼的需求高峰在11∶00～15∶00,而在8∶00～11∶00對芬太尼的需求較少[32]。

接受婦科腫瘤手術的患者對阿片的需求峰值出現在4∶00～8∶00,而對于嗎啡需求的最低值在12∶00～16∶00,對氫嗎啡酮的需求最低值在0∶00～4∶00,且早晨需求的劑量要高出平時的60%[33]。同一研究小組在另一項45例婦科腫瘤患者的研究顯示,術后對嗎啡需求峰值是在8∶00～12∶00,而谷值出現在午夜至4∶00[34]。

基于上述臨床報道,鎮痛藥的需求因手術類型不同而存在晝夜差異。因此,對于不同的手術類型,術后最好根據鎮痛需求的晝夜節律給予相應治療方案。

4 結束語

綜上所述,疼痛有著明顯的生物節律性。不同類型的疼痛遵循不同的節律模式,鎮痛藥藥效學和藥動學具有明顯的晝夜變異。同時,因手術類型不同而引起的疼痛,患者對鎮痛藥的需求亦存在晝夜節律性。此外,需要注意的是同一藥物因劑型不同,鎮痛作用也可能呈現節律差異,導致早晚使用劑量會不一致。這些研究發現提示醫生在臨床實踐中一方面要教導患者學會評估疼痛何時最嚴重、對鎮痛藥需求量何時最大;另一方面,醫生應該關注疼痛的晝夜節律及藥物劑型對疼痛治療影響,并將時辰藥理學的理念運用到臨床疼痛藥物治療中,即針對不同的疼痛患者給予相應的治療方案,從而進一步增加鎮痛藥療效、降低毒性、提高患者依從性,達到個體化用藥并最終緩解疼痛。

鎮痛藥物的時辰藥理學研究取得一定的進展,但目前的成果多數是從動物實驗獲得,在人體的研究相對較少,因此還需要進一步在人體內開展這些方面的研究。由于種屬間的差異,人體的時辰藥理學研究結果常常與動物如小鼠中的結果不同,甚至完全相反,這可能與鼠類活動期和靜息期與人類正好相反有關。時辰藥理學在疼痛藥物治療中的應用具有廣闊的發展前景,相信隨著人體研究的不斷深入,其結果將會為臨床疼痛治療提供非常有價值的參考依據,以指導制訂最佳的給藥方案。

[1] POLLMANN L.Duality of pain demonstrated by the circadian variation in tooth sensitivity[M]//HAUS E,KABAT H.Chronobiology 1982-1983.Basel:Karger,1984:225-228.

[2] AYA A G,VIALLESN,MANGIN R,et al.Chronobiology of labour pain perception:an observational study[J].Br J Anaesth,2004,93(3):451-453.

[3] CANNON C P,MCCABE C H,STONE PH,et al.Circadian variation in the onset of unstable angina and non-Q-wave acutemyocardial infarction(the TIMIIII Registry and TIMI IIIB)[J].Am J Cardiol,1997,79(3):253-258.

[4] MULLER J E,STONE P H,TURI Z G,et al.The Millis Study Group:circadian variation in the frequency of onset of acutemyocardial infarction[J].N Engl J Med,1985, 313(21):1315-1322.

[5] SOLOMON G D.Circadian rhythms and migraine[J]. Cleve Clin J Med,1992,59(3):326-329.

[6] BELLAMY N,SOTHERN R B,CAMPBELL J.Aspects of diurnal rhythmicity in pain,stiffness,and fatigue in patients with fibromyalgia[J].J Rheumatol,2004,31(2):379-389.

[7] LABRECQUE G,VANIER M C.Biological rhythms in pain and in the effects of opioid analgesics[J].Pharmacol Ther,1995,68(1):129-147.

[8] BRUERA E,MACMILLAN K,KUEHN N,et al.Circadian distribution of extra doses of narcotic analgesics in patients with cancer pain:a preliminary report[J].Pain,1992,49 (3):311-314.

[9] CHASSARD D,BRUGUEROLLE B.Chronobiology and an-esthesia[J].Anesthesiology,2004,100(2):413-427.

[10] BELLAMY N,SOTHERN R B,CAMPBELL J.Rhythmic variations in pain perception in osteoarthritis of the knee [J].J Rheumatol,1990,17(3):364-372.

[11] LEVI F,LE L C,REINBERG A.Timing optimizes sustainedrelease indomethacin treatment of osteoarthritis[J]. Clin Pharmacol Ther,1985,37(1):77-84.

[12] BELANGER P M,LALANDE M,LABRECQUE G,et al. Diurnal variations in the transferases and hydrolases involved in glucuronide and sulfate conjugation of rat liver [J].Drug Metab Dispos,1985,13(3):386-389.

[13] KOLAWOLE JA,CHUHWAK PD,OKENIYISO.Chronopharmacokinetics of acetaminophen in healthy human volunteers[J].Eur J Drug Metab Pharmacokinet,2002,27 (3):199-202.

[14] BRUGUEROLLE B,BOUVENOT G,BARTOLIN R,et al. Chronokinetics of acetaminophen in elderly patients[J]. Ann Rev Chronopharmacol,1990,7:265-268.

[15] MATSUNAGA N,NAKAMURA N,YONEDA N,et al.Influence of feeding schedule on 24-h rhythm of hepatotoxicity induced by acetaminophen in mice[J].J Pharmacol Exp Ther,2004,311(2):594-600.

[16] OHDO S,OGAWA N,SONG J G.Chronopharmacological study of acetylsalicylic acid inmice[J].Eur J Pharmacol, 1995,293(2):151-157.

[17] CUIY,SUGIMOTO K,ARAKIN,et al.Evaluation of chronopharmacodanamics of indomethacin by the kaolin-induced painmodel inmice[J].Chronobiol Int,2003,20(3):473-484.

[18] SUNIL S A,SRIKANTH M V,RAO N S,et al.Chronotherapeutic drug delivery from indomethacin compression coated tablets for earlymorning pain associated rheumatoid arthritis[J].Curr Drug Deliv,2013,10(1):109-121.

[19] PERPOINT B,MISMETTIP,SIMITSIDIS S,et al.Dosing time optimizes sustained-release ketopr of en treatment of osteoarthritis[J].Chronobiol Int,1994,11(2):119-125.

[20] HALSAS M,HIETALA J,VESKI P,et al.Morning versus evening dosing of ibupr of en using conventional and timecontrolled release formulations[J].Int J Pharm,1999,189 (2):179-185.

[21] LEVI F,LE L C,REINBERG A.Timing optimizes sustainedrelease indomethacin treatment of osteoarthritis[J]. Clin Pharmacol Ther,1985,37(1):77-84.

[22] KOWANKO IC,POWNALL R,KNAPP M S,et al.Circadian variations in the signs and symptoms of rheumatoid arthritis and in the therapeutic effectiveness of flurbipr of en at different times of the day[J].Br J Clin Pharmacol, 1981,11(5):477-484.

[23] REINBERG A,MANFREDIR,KAHN M F,et al.Chronotherapy of tenoxicam[J].Therapie,1991,46(2):101-108.

[24] 劉曉平,宋建國.曲馬多在小鼠體內的時辰藥理學[J].藥學學報,2001,36(8):561-564.

[25] HUMMEL T,KRAETSCH H G,LOTSCH J,et al.Analgesic effects of dihydrocodeine and tramadol when administered either in themorning or evening[J].Chronobiol Int,1995, 12(1):62-72.

[26] YOSHIDA M,OHDO S,TAKANE H,et al.Chronopharmacology of analgesic effect and its tolerance induced by morphine in mice[J].J Pharmacol Exp Ther,2003,305 (3):1200-1205.

[27] DEBON R,BOSELLIE,GUYOT R,et al.Chronopharmacology of intrathecal sufentanil for labor analgesia:daily variations in duration of action[J].Anesthesiology,2004, 101(4):978-982.

[28] BOOM M,GREFKENS J,OLOFSEN E.Opioid chronopharmacology:infuence of timing of infusion on fentanyl’s analgesic effcacy in healthy human volunteers[J].J Pain Res,2010,3:183-190.

[29] WILDER-SMITH C H,WILDER-SMITH O H.Diurnal patterns of pain in cancer patients during treatment with longacting opioid analgesics[R]//SMOLENSKY M H. Proceedings of the5th international conference on biological rhythms and medications.Houston:Pergamon Press,1992: XIII-7.

[30] GRAVESD A,BATENHORST R L,BENNETT R L,et al. Morphine requirements using patient-controlled analgesia: influence of diurnal variation and morbid obesity[J].Clin Pharm,1983,2(1):49-53.

[31] LABRECQUE G,LEPAGE-SAVARYD,POULINE.Timedependentvariationsinmorphine-inducedanalgesia[J].AnnRevChronopharmacol,1988,5:135-138.

[32] ANASTASOPOULOU-SAMPANID,SAMPANIS E,KARARGIRIS G.The need for analgesia in elective cholecystectomies influenced by the time of day the operation is performed[J].Acta Anaesthesiol Scand, 1996,40(8):955.

[33] AUVIL-NOVAK SE,NOVAK R D,SMOLENSKY M H,et al.Twenty-four hour variation in the self-administration of morphine sulfate and hydromorphone by post-surgical gynecologic cancer patients[J].Ann Rev Chronopharmacol,1988,5:343-346.

[34] AUVIL-NOVAK SE,NOVAK R D,SMOLENSKY M H,et al.Temporal variation in the self-administration of morphine sulfate via patient-controlled analgesia in post-operative gynecologic cancer patients[J].Ann Rev Chronopharmacol,1990,7:253-256.

DOI 10.3870/yydb.2014.06.024

R971

A

1004-0781(2014)06-0771-04

2013-08-02

2013-11-18

余早勤(1989-),女,湖北鄂州人,在讀碩士,研究方向:臨床藥學。電話:027-83663519,E-mail:yzq8990@163.com。

王友群(1956-),男,江西興國人,副教授,研究方向:臨床藥學、心血管藥理。電話:025-83242930,E-mail:wyqfbox@163.com。

劉東(1969-),男,湖南長沙人,主任藥師,博士生導師,研究方向:臨床藥學、藥物代謝動力學。電話:027-83663643,E-mail:ld2069@outlook.com。