基因測(cè)序，天使還是魔鬼？

常聰

繼中國(guó)衛(wèi)計(jì)委要求規(guī)范產(chǎn)前基因檢測(cè)后，基因測(cè)序技術(shù)再爆新聞。

近日，浙江省瑞安市檢察院依法批捕一起利用香港醫(yī)療機(jī)構(gòu)檢測(cè)孕婦血液非法鑒定胎兒性別實(shí)施人工流產(chǎn)的案件。

基因測(cè)序技術(shù)已經(jīng)在臨床快速和精確診斷中起著不可替代的作用。孕前檢查、疑難疾病診斷、腫瘤預(yù)防和治療、公共衛(wèi)生突發(fā)疾病，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域正享受著生物技術(shù)進(jìn)步帶來(lái)的最直接的福利，與此同時(shí)，由基因測(cè)序引起的爭(zhēng)議也浮出水面。

助力腫瘤防治

美國(guó)影星安吉麗娜·朱莉的大膽決定讓很多人再次對(duì)她的果敢欽佩不已。她發(fā)表聲明稱(chēng)，通過(guò)檢測(cè)已經(jīng)證實(shí)自己攜帶有乳腺癌易感基因1（BRCA1），遺傳自母親。醫(yī)學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)，攜帶該基因者罹患乳腺癌、卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)將比正常人高出70%-80%，因此她決定接受手術(shù)，預(yù)防性切除乳腺。日前她已經(jīng)在接受手術(shù)后再度回到人們的視線中，并且宣稱(chēng)將擇日再接受卵巢的預(yù)防性切除。

隨著人們生活水平的提高、壽命延長(zhǎng)，更多的慢性非傳染性疾病患病率增加，不僅影響患者的生活、增加醫(yī)療費(fèi)用，還帶來(lái)沉重的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。為此政府部門(mén)、醫(yī)生都提倡預(yù)防勝于治療，要將“健康戰(zhàn)線”前移。對(duì)于那些已經(jīng)確立了易感基因、致癌基因的腫瘤，預(yù)防的一個(gè)利器就是基因測(cè)序——通過(guò)基因測(cè)序可以了解自己患病的風(fēng)險(xiǎn)，針對(duì)性地采取預(yù)防措施。預(yù)防措施不僅僅是像朱莉一樣接受手術(shù)，而且可以通過(guò)生活方式的改變來(lái)降低發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。比如攜帶家族性大腸息肉（FAP）的易感基因者，可以通過(guò)多吃十字花科蔬菜（西蘭花、花菜）、粗糧及戒煙來(lái)降低發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。

目前對(duì)腫瘤治療的一個(gè)趨勢(shì)是提倡“靶向性”，其中的重要指征即是基因分型。例如，非小細(xì)胞肺癌患者，若表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因存在突變，則可以接受某類(lèi)靶向藥物治療，療效和安全性都比傳統(tǒng)化療顯著提高，而不具備該突變的患者，則可以節(jié)省盲目接受靶向治療的高額花費(fèi)；在大腸癌的治療中，KRAS基因的突變也對(duì)治療方案的制定具有重要的參考價(jià)值；在乳腺癌患者中，人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）基因突變的患者接受某個(gè)針對(duì)性靶向藥物治療也有明顯的臨床療效。

除了應(yīng)用在腫瘤防治上，基因技術(shù)還有更廣泛的用途。

2003年的SARS是對(duì)我國(guó)應(yīng)對(duì)突發(fā)公共衛(wèi)生事件能力的重大考驗(yàn)。經(jīng)過(guò)那次考驗(yàn)，我國(guó)建立了應(yīng)對(duì)此類(lèi)事件的應(yīng)急預(yù)案和體系，其效果在后來(lái)的2009年H1N1流行中得到了驗(yàn)證。細(xì)心的人不難發(fā)現(xiàn)，不論是應(yīng)對(duì)H1N1，還是近期的H7N9禽流感，基因測(cè)序都已經(jīng)成為確診感染原的主要途徑。

在新聞報(bào)道中，我們都可以看到，衛(wèi)生系統(tǒng)在接診發(fā)熱咳嗽病人時(shí)，首先會(huì)取患者咽拭子DNA，送到CDC進(jìn)行測(cè)序結(jié)果比對(duì)。若序列符合，則可以確認(rèn)為病毒感染病例。這樣的技術(shù)在我們應(yīng)對(duì)病毒感染暴發(fā)等公共衛(wèi)生事件的初期至關(guān)重要，因?yàn)檫@可以幫助我們快速確定感染原，通過(guò)已有的信息來(lái)制定預(yù)防和控制其流行的策略。

在臨床中，基因測(cè)序技術(shù)還可用于診斷一些先天性基因突變疾病和感染性疾?。ㄈ缫腋魏桶滩。┑?。

背負(fù)的爭(zhēng)議

不僅醫(yī)療和公共衛(wèi)生領(lǐng)域，基因測(cè)序在生命科學(xué)研究、法醫(yī)、親子鑒定等各個(gè)領(lǐng)域都有廣泛的應(yīng)用。隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，其背負(fù)的各種爭(zhēng)議也不斷升溫。

基因測(cè)序的結(jié)果隱藏著大量的隱私信息，確保這些信息的安全性、保障參試者的隱私，需要配套的制度。目前，許多研究團(tuán)體通過(guò)抽取血樣獲取患者的基因信息用于研究，患者多數(shù)時(shí)候并不知情。如何保護(hù)這些人的知情權(quán)，是值得思考的問(wèn)題。英國(guó)的做法值得借鑒，英國(guó)衛(wèi)生部去年啟動(dòng)一項(xiàng)基因組測(cè)序計(jì)劃，在其國(guó)民健康系統(tǒng)（NHS）中優(yōu)先為癌癥、罕見(jiàn)病以及傳染病患者進(jìn)行基因測(cè)序，以指導(dǎo)個(gè)體化治療，同時(shí)也將出臺(tái)配套的制度保護(hù)患者的信息，貫徹患者知情自愿的原則。

在產(chǎn)前診斷方面，采用基因測(cè)序來(lái)篩選人工授精的胚胎，雖然可以保證優(yōu)生優(yōu)育，但卻飽受倫理學(xué)家的詬病。“選擇性生育”的倫理學(xué)爭(zhēng)議從未停息——人類(lèi)憑什么扮演“上帝之手”來(lái)決定誰(shuí)能夠來(lái)到這個(gè)世界上？

另外，上文提及的朱莉的做法，許多人甚至醫(yī)護(hù)人員都不太接受，他們認(rèn)為此舉有過(guò)度醫(yī)療的嫌疑。所謂的患病風(fēng)險(xiǎn)只是一個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)的概念，沒(méi)有人能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)疾病會(huì)不會(huì)發(fā)生、將在何時(shí)發(fā)生。而預(yù)先進(jìn)行相應(yīng)的切除手術(shù)，在很大程度上會(huì)影響人的生理功能、健康狀況，乃至家庭關(guān)系。因此，如何正確理解測(cè)序的結(jié)果，如何面對(duì)所謂的患病風(fēng)險(xiǎn)，如何理性地預(yù)防這些風(fēng)險(xiǎn)，都是需要人們?nèi)ッ骱瓦m應(yīng)的問(wèn)題。

去年年底，紐約時(shí)報(bào)記者在其網(wǎng)站上發(fā)文稱(chēng)，自己接受了美國(guó)3家公司提供的基因檢測(cè)服務(wù)，但結(jié)果卻有明顯的差異。例如，對(duì)于銀屑?。ㄋ追Q(chēng)“牛皮癬”）的患病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，一家公司認(rèn)為他的患病風(fēng)險(xiǎn)比一般人群高出1倍多；而另外兩家公司則認(rèn)為其患病風(fēng)險(xiǎn)低于一般水平。在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、冠心病的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中，幾家公司的結(jié)論也不一致。

專(zhuān)家稱(chēng)，因?yàn)槊考夜镜姆治鼋Y(jié)果都基于一系列不同的研究，因此其結(jié)果肯定存在差異。但讓人不解的是，每家公司給出的“一般人群平均患病水平”都有差異。因此，在更詳細(xì)的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)出臺(tái)之前，急于通過(guò)基因檢測(cè)了解自己未來(lái)健康狀況的人們，可能會(huì)糾結(jié)于“更相信哪一家公司的服務(wù)以及測(cè)試結(jié)果”。

針對(duì)這樣的問(wèn)題，近日，美國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)與技術(shù)研究所（NIST）宣布，其已經(jīng)建立了世界上首個(gè)DNA測(cè)序的標(biāo)準(zhǔn)序列。通過(guò)應(yīng)用5種不同測(cè)序技術(shù)、超過(guò)14次測(cè)序檢測(cè)，NIST確認(rèn)了某個(gè)DNA序列為標(biāo)準(zhǔn)序列。今后，通過(guò)對(duì)比測(cè)序結(jié)果與這個(gè)序列的差異，將可以判定某個(gè)測(cè)序儀的準(zhǔn)確性和可靠性。NIST希望，通過(guò)該標(biāo)準(zhǔn)的建立，可加速相關(guān)測(cè)序技術(shù)向臨床產(chǎn)品轉(zhuǎn)化和推廣應(yīng)用的速度。

不可否認(rèn)，基因測(cè)序是一個(gè)快速而蓬勃發(fā)展的技術(shù)，帶來(lái)了革命性的進(jìn)展和豐碩的成果，也催生和推動(dòng)了一系列產(chǎn)業(yè)，但如同一個(gè)過(guò)快生長(zhǎng)的孩子，不可避免地會(huì)營(yíng)養(yǎng)缺乏，行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、法律法規(guī)、倫理規(guī)則如何適時(shí)地介入，以保證他健康地長(zhǎng)大，是值得相關(guān)各方專(zhuān)業(yè)人士思考的問(wèn)題。endprint

臨床如何應(yīng)用

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院劉杰教授在我國(guó)消化領(lǐng)域較早倡導(dǎo)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，他的多項(xiàng)重要成果都是通過(guò)將基因測(cè)序等基礎(chǔ)研究技術(shù)與臨床發(fā)現(xiàn)結(jié)合而完成的。

劉教授首先介紹了目前測(cè)序技術(shù)應(yīng)用于臨床的幾種方式。其一，用于單個(gè)或多個(gè)基因單核苷酸多態(tài)性或突變的檢測(cè)，以預(yù)測(cè)腫瘤以及其他慢性疾病的未來(lái)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。其二，用于指導(dǎo)腫瘤以及其他疾病的個(gè)性化治療。比如在乳腺癌、結(jié)直腸癌和前列腺癌的治療中，基因檢測(cè)技術(shù)不僅能夠?qū)ふ业骄哂兴幬锇悬c(diǎn)的患者，還能根據(jù)其結(jié)果分析患者腫瘤進(jìn)展、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)等等，即通過(guò)測(cè)序結(jié)果來(lái)判斷患者的預(yù)后。這些應(yīng)用目前在國(guó)外較為成熟。其三，針對(duì)單核苷酸多態(tài)性（SNP）、基因拷貝數(shù)多態(tài)性（CNV）的分析，用以判斷患者對(duì)某類(lèi)藥物（例如抗凝藥、化療藥物）的代謝情況，以指導(dǎo)個(gè)性化用藥的療效和安全。其四，針對(duì)表觀遺傳學(xué)的檢測(cè)，即檢測(cè)基因的甲基化等狀態(tài)。這些因素可作為腫瘤的診斷標(biāo)志，也影響疾病的進(jìn)展，可根據(jù)表觀遺傳學(xué)的差異將患者分群治療。

然而，測(cè)序技術(shù)的發(fā)展速度顯然已經(jīng)超過(guò)了人們的預(yù)期，人們需要時(shí)間來(lái)“消化”該技術(shù)進(jìn)步帶來(lái)的海量信息。劉教授強(qiáng)調(diào)，如何解釋測(cè)序的結(jié)果，是需要生物信息學(xué)家、遺傳學(xué)家及臨床專(zhuān)家們努力學(xué)習(xí)和攻關(guān)的問(wèn)題。

目前市場(chǎng)上有各種檢測(cè)產(chǎn)品可預(yù)測(cè)某些重大疾病的風(fēng)險(xiǎn)，其得出的結(jié)果卻可能有較大的不同。劉教授說(shuō)，這可能是因?yàn)闄z測(cè)的基因不同或檢測(cè)的程度不同，就好像用衛(wèi)星看地球，在不同的放大倍數(shù)下，看到的是不同層面的信息，然而這些信息目前對(duì)于臨床專(zhuān)家來(lái)說(shuō)，部分仍然像是無(wú)字天書(shū)——我們知道其中含有健康的奧秘，但我們尚未找到完全讀懂它的方法。

可以說(shuō)，在目前的階段，臨床尚缺乏一個(gè)理想的預(yù)測(cè)模型，也無(wú)法判斷哪種檢測(cè)更優(yōu)越，而貿(mào)然接受這類(lèi)檢測(cè)將給受試者帶來(lái)不必要的焦慮和困擾。但不可否認(rèn)，基因測(cè)序技術(shù)給人們勾畫(huà)出了一個(gè)非常令人向往的美好世界——可以預(yù)測(cè)疾病、可以提前預(yù)防、可以篩選患者、可以個(gè)性化治療。

但美夢(mèng)成真的必需步驟，是有臨床專(zhuān)家與基礎(chǔ)科學(xué)家們共同開(kāi)展大規(guī)模的研究，建立以及驗(yàn)證預(yù)測(cè)重大疾病風(fēng)險(xiǎn)的模型。這可能需要一段較長(zhǎng)的時(shí)間，例如，在上世紀(jì)80年代，人們就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了與囊性纖維化（CF）有關(guān)的基因突變，然而從突變基因發(fā)現(xiàn)到其靶向藥物問(wèn)世，差不多花了20年時(shí)間，最近，基于基因測(cè)序技術(shù)的新發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DA才批準(zhǔn)了其新的適應(yīng)證，批準(zhǔn)該藥物用于更多基因型的CF患者。

值得欣慰的是，我國(guó)已經(jīng)意識(shí)到基因測(cè)序?qū)εR床可能產(chǎn)生的重要影響，已經(jīng)開(kāi)始推進(jìn)相關(guān)工作的試點(diǎn)申報(bào)，這樣的大環(huán)境將有助于基因測(cè)序技術(shù)在臨床應(yīng)用方面的蓬勃發(fā)展，進(jìn)而真正造福于廣大患者。endprint