重組人血管內皮抑素聯合肝動脈化療栓塞對中晚期原發性肝癌患者血清血管內皮生長因子水平的影響

蘇煜，周志鴻，王強

·短篇論著·

重組人血管內皮抑素聯合肝動脈化療栓塞對中晚期原發性肝癌患者血清血管內皮生長因子水平的影響

蘇煜，周志鴻，王強

目的觀察重組人血管內皮抑素聯合肝動脈化療栓塞（TACE）對中晚期原發性肝癌（PLC）患者血清血管內皮生長因子（VEGF）水平的影響。方法47例中晚期PLC患者被分為對照組（n=22例），僅采用TACE治療，和觀察組（n=25例），在對照組治療基礎上加用重組人血管內皮抑素灌注。采用ELISA法檢測血清VEGF水平。結果觀察組治療后總有效率（72.0%）明顯高于對照組（45.5%，P＜0.05）；兩組患者治療后腫瘤直徑[（4.0±1.1）cm和（4.9±1.4）cm]較治療前[（6.4±2.2）cm和（6.3±2.5）cm]明顯縮小（P＜0.05），KPS評分[（93.6±10.2）和（85.4±8.7）]則明顯升高（P＜0.05），而兩組治療前后肝功能Child-Pugh評分比較無顯著性差異（P＞0.05）；兩組患者術前1周血清VEGF水平分別為[（365.2±141.7）ng/ml和（354.7±152.8）ng/ml]，治療后血清VEGF水平均明顯下降，觀察組在術后3 w達到最低點[（101.8±54.2）ng/ml]，隨后逐漸升高，但術后7 w仍低于術前水平（P＜0.05）。對照組在術后1周達到最低點[（246.4±72.3）ng/ml]，隨后逐漸升高，術后7 w明顯高于術前水平（P＜0.05）。結論重組人血管內皮抑素聯合TACE治療中晚期PLC患者療效顯著，可明顯縮小腫瘤直徑，改善KPS評分，并明顯降低血清VEGF水平。

原發性肝癌；肝動脈化療栓塞；重組人血管內皮抑素；血管內皮生長因子

原發性肝癌（PLC）是發病率較高的惡性腫瘤之一，目前針對難以外科手術切除的中晚期PLC患者，采取經導管肝動脈化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization, TACE）是主要的治療措施，但仍難以取得理想的遠期臨床療效[1]。分析原因可能是TACE術后患者體內血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表達水平顯著性升高，可明顯誘導微血管的形成過程，導致腫瘤組織發生遠處轉移和復發。因此，抑制VEGF表達水平可有效提高TACE的治療效果[2]。近些年有研究發現，重組人血管內皮抑素可特異性抑制血管內皮細胞增殖和遷移，從而抑制腫瘤的生長和轉移[3]。本研究擬觀察重組人血管內皮抑素聯合TACE對中晚期PLC患者血清VEGF水平的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料47例中晚期PLC患者均為本院介入科2012年5月～2014年2月期間住院行TACE治療的患者，男32例，女15例；平均年齡為（46.4±7.5）歲。腫瘤直徑為（6.2±2.4）cm，KPS評分為（77.1±6.5）分，肝功能Child-Pugh評分為（7.2±0.8）分。經肝臟彩超、CT及MRI等影像學檢查診斷，除外嚴重心肺腎等重要臟器功能障礙及系統性疾病者。所有患者均知情同意，本研究已通過本院倫理委員會審批。根據治療意愿將患者分為對照組（n=22例）和觀察組（n=25例）。

1.2 治療方法對照組患者入院后采用Seldinger法予以穿刺插管，行腸系膜上動脈、腹腔干及肝固有動脈造影，然后再選擇性插入腫瘤組織供血動脈進行造影，待確認腫瘤組織后，將多柔比星40 mg、絲裂霉素8 mg、5-氟脲嘧啶0.5 g等化療藥物與10 ml碘化油相互充分混合并乳化處理后，經穿刺導管將上述混合液注入腫瘤組織的供血動脈，進而栓塞腫瘤組織；觀察組在接受TACE操作的同時，將重組人血管內皮抑素（恩度，煙臺麥得津生物工程股份有限公司，批準文號：H20030555）30 mg加入混合液，經穿刺導管注入腫瘤組織的供血動脈。所有患者均行2次TACE治療，間隔1個月。

1.3 療效判斷標準根據WHO制定的實體瘤客觀評價標準和毒副反應分級標準，對兩組患者臨床療效和毒副反應進行判斷。療效分為：完全緩解（CR）；部分緩解（PR）；穩定病情（SD）；病情進展（PD）。

1.4 血清VEGF檢測采用ELISA法檢測（上海科華生物工程股份有限公司）。1.5統計學處理應用SPSS13.0統計軟件包，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數資料比較采用卡方檢驗，以P＜0.05表示差異有顯著性統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較兩組患者治療結束后1月對臨床療效進行比較，觀察組療效明顯高于對照組（P＜0.05，表1）。

表1 兩組療效比較

2.2 兩組治療前后臨床指標的變化兩組患者治療后腫瘤直徑較治療前明顯縮小，KPS評分則明顯升高，觀察組KPS評分較對照組明顯升高（P＜0.05），但兩組治療前后肝功能Child-Pugh評分比較無顯著性差異（P＞0.05，表2）。

表2 兩組治療前后臨床指標（±s）比較

表2 兩組治療前后臨床指標（±s）比較

與對照組治療后比，①P＜0.05

例數腫瘤直徑（cm）KPS評分Child-Pugh評分觀察組治療前256.4±2.277.5±6.47.5±0.9治療后254.0±1.193.6±10.2①7.3±0.8對照組治療前226.3±2.578.1±6.97.7±1.0治療后224.9±1.485.4±8.77.5±0.8

2.3 兩組治療前后血清VEGF水平變化見表3。

表3 兩組治療前后血清VEGF水平（ng/ml，±s）比較

表3 兩組治療前后血清VEGF水平（ng/ml，±s）比較

②P＜0.05

例數術前術后1 w術后3 w術后5 w術后7 w觀察組25365.2±141.7227.7±75.1101.8±54.2①186.2±43.1①245.4±54.4①對照組22354.7±152.8246.4±72.3290.5±61.2356.7±73.7421.0±85.5

2.4 毒副反應觀察組在治療后毒副反應主要為惡心嘔吐4例、骨髓抑制3例及肝腎功能損害3例；對照組治療后毒副反應主要為惡心嘔吐5例、骨髓抑制3例及肝腎功能損害2例。兩組毒副反應發生率比較無顯著性差異（P＞0.05）。經對癥支持治療后上述毒副反應均緩解。

3 討論

PLC是含有豐富血管組織的惡性腫瘤，腫瘤組織生長速度極快，易出現肝內及血行轉移，主要原因是供應腫瘤組織營養物質的血管大量形成。TACE可對腫瘤組織的供血血管予以栓塞，使得大量腫瘤細胞因缺乏營養而凋亡，進而達到治療腫瘤的目的，但栓塞治療后腫瘤組織由于缺氧明顯，可導致體內VEGF合成和分泌顯著性增加[4，5]。

目前較多研究已證實，VEGF是誘導腫瘤血管生成作用最強的一種細胞因子，可直接促進血管內皮細胞的快速增殖，并合成和分泌纖溶酶原激活劑和膠原酶等物質，明顯增加血管通透性程度，使得血漿纖維蛋白逐漸滲出血管并大量積蓄在細胞外基質，不但可提高血管內皮細胞的移動能力，還有助于血管的迅速生成，進而導致腫瘤細胞進入血管或附近組織中，最終發生組織浸潤和遠處轉移[6，7]。有研究證實，VEGF不但表達在PLC組織中，還可在外周血液中檢測出[8，9]。因此，血清VEGF水平可作為診斷PLC的敏感性實驗室指標，且PLC病變組織缺氧發生越早，則VEGF合成和分泌越多，可準確反映肝癌組織分泌VEGF的具體情況[10]。

重組人血管內皮抑素是一種血管生成抑制劑，可通過抑制VEGF受體而阻止血管內皮細胞與VEGF的相互結合，進而影響VEGF促進腫瘤血管生成的作用，阻止VEGF所介導的血管內皮細胞遷移運動[11]。但僅依靠重組人血管內皮抑素治療PLC，其血藥作用濃度下降速度較快，治療劑量過大也會影響機體的生理代謝過程。本研究將重組人血管內皮抑素、化療藥物與碘化油相互混合均勻后行TACE治療，可使得上述混合液長期積蓄在腫瘤組織內，使得血管內皮細胞出現休眠、衰老或凋亡等病理改變，起到間接抑制腫瘤細胞生長的作用，還可利用碘化油切斷供應腫瘤組織營養物質的血管，最終導致腫瘤細胞缺血而死亡[12，13]。本研究結果顯示，兩組患者治療后血清VEGF水平均明顯下降，觀察組在術后3 w達到最低點，隨后逐漸升高，但術后7 w仍低于術前1 w水平；對照組在術后1 w達到最低點，隨后逐漸升高，術后7 w明顯高于術前1 w水平（P＜0.05）。且觀察組患者術后3 w、5 w及7 w血清VEGF水平均明顯低于對照組。分析原因可能是兩組患者在TACE術后由于化療藥物和栓塞治療作用導致癌細胞出現大面積壞死，VEGF合成和分泌量相對減少，但對照組患者血清VEGF水平在術后1 w達到最低點后卻逐漸升高，可能是由于化療藥物作用濃度隨時間延長而逐漸下降，殘留腫瘤細胞在缺血、缺氧等因素刺激作用下產生較多的VEGF，而觀察組在應用重組人血管內皮抑素治療后，血清VEGF水平逐漸降低。

本研究結果還發現，觀察組治療總有效率明顯高于對照組，且觀察組KPS評分較對照組升高，而肝功能Child-Pugh評分及不良反應發生率比較無顯著性差異。由此可知，重組人血管內皮抑素聯合TACE治療中晚期PLC患者療效顯著，可明顯縮小腫瘤直徑，改善KPS評分，并明顯降低血清VEGF水平。

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（收稿：2014-05-21）

（校對：陳宗炳）

Effects of recombinant human endostatin combined with transcatheter arterial chemoembolization on serum vascular endothelial growth factor levels inpatients with advanced primary liver cancer

Su Yu，Zhou Zhihong，Wang Qiang. Department of Interventional Radiology，Tianyou Hospital Affiliated to Science and Technology of Wuhan University

Primarylivercancer；Transcatheterarterialchemoembolization；Recombinanthumanendostatin；Vascular endothelial growth factor

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.05.027

430064武漢市武漢科技大學附屬天佑醫院介入放射科（蘇煜）；湖北省赤壁市中醫醫院放射科（周志鴻）；河南省蘭考縣中心醫院放射科（王強）

蘇煜，男，38歲，大學本科，主治醫師。主要從事放射介入治療學研究。E-mail:suyutyyy@126.com