視角：噬菌體的時代

桑 昱/編譯

視角：噬菌體的時代

桑 昱/編譯

松崎茂伸

● 就職于日本高知縣大學醫學院的微生物學和感染系副教授松崎茂伸，助理教授內山純平，臨床醫療技術專家竹村-內山伊與表示，是時候再次使用病毒殺死細菌。

細菌噬菌體，簡稱“噬菌體”，是指可以感染和在某些情況下破壞細菌細胞的病毒。在19世紀初，科學家已經開始使用噬菌體作為一種醫治手段。然而，在上世紀40年代這項技術不被重用了，主要是由于抗菌藥物的引入，因為抗菌藥物可治療更多種類的感染。

但是隨著抗菌藥物耐藥性問題的增加，更多的國家正在重新審視噬菌體療法。例如，去年歐盟資助的一個叫做Phagoburn的項目，探索使用噬菌體療法治療燒傷創面細菌感染。Phagoburn涉及比利時、法國和瑞士的高等院校和醫院。歐盟希望這個項目的研究結果可以得以應用。這個項目的網站上寫著：“當前監管準則的優化在于噬菌體療法”。只是近期還沒有新的療法被批準。

旨在引入噬菌體療法的國家，將需要準備自己的指導方針來批準這種療法，包括噬菌體方法選擇、準備和管理。噬菌體治療最新進展表明，這樣的監管努力將在治療細菌感染上帶來非常大的回報。

避免免疫

“環境如海水、淡水和土壤都含有數以百萬計的噬菌體。”

噬菌體是一種天然微生物生態系統的一部分。環境如海水、淡水和土壤都含有數以百萬計的噬菌體。不同的噬菌體特異性地針對特定的細菌種類，而且它們可以感染細菌而不傷害動物或植物細胞。

當面對細菌感染，科學家們首先從環境中分離候選噬菌體。用本身含有噬菌體的水樣處理細菌。如果細菌死亡，水樣可以通過離心，使噬菌體集中在頂部而被收集和測試哪些噬菌體可以殺死細菌。噬菌體或其產品，比如稱為Endolysins的溶菌酶，可以以藥片和軟膏的形式用作抗菌藥物，通常只需要一個劑量。

盡管早期是成功的，但當抗菌藥物出現時，噬菌體療法幾乎被廢棄。如今只有包括俄羅斯、格魯吉亞和波蘭的少數幾個國家使用噬菌體療法。噬菌體治療減少的原因之一是它專注于治療特定的感染，而不是治療多種細菌感染。研究者認為，噬菌體治療失敗的原因是高度特異的噬菌體被用來測試錯誤的細菌。

然而，相比于使用抗菌藥物，噬菌體治療有幾個優點。首先，因為殺菌機理完全不同于抗菌藥物的工作方式，它對耐多藥細菌感染是有效的。第二，噬菌體治療特異物種，這意味著它不太可能改變患者的菌群，引起胃腸道副作用。第三，噬菌體會增殖，只需使用非常低的劑量。

噬菌體療法的反對者經常提出兩個潛在的問題：耐噬菌體突變菌株的出現，以及噬菌體對宿主的免疫系統引起的不良反應。然而，現代技術可以解決這兩個問題。首先，使用幾種不同的噬菌體的混合制劑，或使用事前準備的突變噬菌體，足以克服任何細菌耐噬菌體問題。第二，為了防止噬菌體療法可激活某個人的免疫系統，可以使用不引起免疫反應噬菌體，或者使用變異和未變異噬菌體的組合。比如說，噬菌體以某種方法激活免疫系統，可以用聚乙二醇處理噬菌體，以減少免疫應答。

一些噬菌體也能產生毒素，但有一種方法解決這個問題。現代高通量技術已經使噬菌體治療超出從水樣中篩選噬菌體的原始治療方法。例如，下一代測序技術，允許將來自多個噬菌體的基因組DNA序列同時進行分析。這就更容易檢測到合適的、缺乏有害基因的候選噬菌體，這些噬菌體缺少產生毒素或耐藥性的基因。

絲綢之路

“我們使用蠶幼蟲測試噬菌體療法對金黃色葡萄球菌的感染。”

此外，類似于所有的藥物開發，抗菌研究受益于低成本的方法。現代藥物開發項目通常包括對嚙齒動物的研究，這需要大量的實驗設備并導致高研究成本。對噬菌體療法，可以使用便宜的、基于無脊椎動物的平臺。例如，東京大學關水和他的同事們研究表明，蠶幼蟲和小鼠對研究抗菌藥物療法的有效性幾乎沒有區別。

我們使用蠶幼蟲測試噬菌體療法對金黃色葡萄球菌的感染。使用兩個新的噬菌體感染細菌，我們發現對蠶沒有副作用，但噬菌體摧毀了細菌細胞。我們使用蠶幼蟲的結果類似于使用這些噬菌體去摧毀感染小鼠的金黃色葡萄球菌。

雖然我們像在20世紀一樣，繼續受益于抗菌藥物，但細菌抗藥性的問題將增加，使抗菌藥物不可能永遠是有效的。最新的技術可更容易和更快的找到對抗特定細菌的噬菌體。噬菌體療法比使用抗菌藥物產生耐藥性的風險更小。噬菌體療法雖然只在過去風靡一時，但這些優勢將使得噬菌體的時代再次到來！

[資料來源：Nature][責任編輯：彥 隱]