希羅達的藥理作用及臨床應用

何苒

【摘要】希羅達是口服氟嘧啶氨基甲酸酯，經腸道吸收后進入肝臟被催化為5-Fu，由于其轉化酶TP在腫瘤組織的含量高于正常組織，因此希羅達最終產物5-Fu相對正常組織在腫瘤細胞中含量高，毒副作用小，已被廣泛用于治療消化道癌和乳腺癌。且其與草酸鉑、奧沙利鉑、多西他賽以及其他抗腫瘤藥物聯合治療具有顯著的效果。

【關鍵詞】希羅達；腫瘤；藥理作用；臨床應用

【中圖分類號】R741 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949（2014）04-0221-01

1藥理作用

希羅達（Xeloda），又名卡培他濱（capecitabine）是一種新型的口服氟嘧啶氨基甲酸酯，在1998年首先在美國上市。其選擇性的在腫瘤內活化，口服后完整分子經腸黏膜迅速吸收后進入肝臟。在肝臟被羥基酯酶轉化酶無活性的中間體5-脫氧氟脲苷（5-DFCR）再在肝臟和腫瘤組織胞苷脫氨酶的催化下，產生最終中間體5-DFCR，最后通過細胞內胸苷磷酸化酶（thymidine phosphorylase，TP）轉化為5-氟脲嘧啶（5-Fu），而在腫瘤細胞內TP含量較正常組織高，因此在癌組織中可以將更多的希羅達轉化為5-Fu，相對的在正常組織中的濃度較低，故希羅達對腫瘤細胞有靶向作用，可以達到較好的抗腫瘤作用，且具有較低的全身毒副反應[1].現臨床主要用于治療消化道癌癥，胃癌、大腸癌，直腸癌，以及乳腺癌。

2臨床用藥

2.1單一用藥 希羅達單一用藥治療年老、體弱不能耐受強烈化療的晚期消化道癌，對于晚期惡性腫瘤，其不僅可以延長生存期，更重要的是可以提高患者的生活質量.因其口服治療，患者可以在家進行治療，減少了住院的時間和費用，容易被患者及其家屬接受。

2.2聯合用藥 希羅達既可以單一治療消化道癌，也可聯合用藥，但聯合用藥更能相互協同達到更好的治療效果，臨床常有其他抗腫瘤藥物和它合用于各類型的腫瘤治療中。

2.2.1草酸鉑 草酸鉑常與希羅達合用治療胃癌，直腸癌。鉑類抗腫瘤藥物可以上調酶的活性，故草酸鉑與希羅達聯合用藥治療效果顯著，雖有骨髓抑制、惡心、嘔吐、腹瀉、口腔炎、脫發、周圍神經異常以及手足綜合征，但絕大多數都在Ⅰ-Ⅱ度，停藥或對癥治療即可恢復，相對其他抗腫瘤藥物治療簡單且療效好，副作用少，大多數患者均可接受[2].目前臨床上常將其兩者聯合用于治療直腸癌和胃癌等。

2.2.2奧沙利鉑 奧沙利鉑又名艾恒，化學名為左旋反式二氨環己烷草酸鉑，是治療老年消化道癌的常用藥，是第三代鉑類抗腫瘤藥物，奧沙利鉑活化后DACH環因其腫瘤細胞的鉑DNA復合體形成，抑制DNA的作用強烈，與順鉑和卡鉑的抗瘤機制不完全相同，不存在交叉耐藥，對DDP、5-Fu治療失敗的大腸患者仍適用，與5-Fu有協同作用，因此常與希羅達聯合應用，其用藥方便，注射用藥只需1d，減少住院時間，毒副反應主要是骨髓抑制、惡心、嘔吐、腹瀉、手足綜合征，可出現輕至中度的神經毒性，遇冷加重，但停藥后可恢復[3].艾恒與希羅達聯合治療效果顯著。

2.2.3多西他賽 多西他賽（希存）是紫杉醇的半合成品，具有獨特的抗腫瘤的作用機制，主要作用于細胞周期的M期，誘導和促使微管蛋白聚合成微管，同時抵制微管的解離，從而抑制細胞的有絲分裂和增殖，在細胞有絲分裂G2-M期阻滯后，導致bcl-2磷酸化，大部分的細胞都壞死或凋亡[4]。其與紫杉醇無明顯的交叉耐藥，主要毒副作用是骨髓抑制、體液潴留、較少有惡心和嘔吐。多西他賽和希羅達分別對轉移性乳腺癌都有很強的治療作用，但機理不同，多西他賽可以提高TP的活性，聯合用藥可以達到協同的作用。

3 臨床應用

3.1 胃癌 隨著我國醫療水平的提高，越來越多的胃癌患者能夠早期診斷并治療，胃癌根治術5年生存率在30%左右，而手術后失敗的主要原因是愈合后復發率高，5-Fu聯合其他抗腫瘤藥物化療是常用方案。 希羅達是目前臨床常用與治療胃癌的藥，且常草酸鉑，奧沙利鉑等聯合用藥治療中晚期胃癌[5]。

3.2 乳腺癌 近幾年乳腺癌的發病率呈逐年上升趨勢，是威脅婦女健康的惡性腫瘤之一，化療和內分泌是晚期乳腺癌的主要治療方法，但化療所帶來的毒副作用和耐藥性嚴重影響了治療效果，且對患者的身心健康也有影響。希羅達治療乳腺癌就是以腫瘤微血管系統為作用靶點，對血管內皮細胞持續性殺傷作用，增加抗血管生成效果，起到長期抑制腫瘤生長的作用。且毒副作用小，不良反應少。適合用于化療藥物耐受，內分泌治療無效、年老體弱的晚期轉移性乳腺癌患者可以明顯改善癥狀，提高生活質量。

3.3 直腸癌 全球結直腸癌的發病率和死亡率出于不斷上升的趨勢，化療是其中晚期患者綜合治療的主要手段，目前已從由5-Fu單一用藥為主發展為多種藥物聯合換了以及分子靶向治療為主，其中聯合草酸鉑治療效果良好。

3.4 大腸癌 大腸癌主要是以手術為主的多學科綜合治療，若已是Ⅲ期時雖仍可選擇手術切除治療，但其效果往往都不是很理想，特別是有組織淋巴結轉移的患者手術難以將其切除干凈，對患者生存期的延長效果很差。所以在大腸癌的治療中，可以選擇化療，這樣不僅能夠提高手術完全清除率，還可以減少手術中出現轉移，為不能進行手術的患者提供一個可以做手術的機會。TP是促腫瘤微血管生長因子之一，它能將5-Fu前體藥（如希羅達）催化為5-Fu，同時它可以與血小板衍化內皮細胞生長因子，能都刺激血管內皮細胞生長和趨化[6]。希羅達能減少TP酶的活性從而抑制腫瘤血管的增生，且其可以抑制腫瘤細胞DNA合成從而抑制腫瘤的生長。

4毒副作用

在很多運用希羅達治療腫瘤的案例中最常見的不良反應主要是手足綜合征，皮膚色素沉著，厭食，惡心、嘔吐、白細胞下降及血小板下降，其中大部份分為Ⅰ-Ⅱ度，很少有出現Ⅲ-Ⅳ度。手足綜合征是服用希羅達后最常出現的不良反應，機制至今不明，臨床表現為手足麻木、感覺遲鈍、感覺異常、麻刺感、皮膚腫脹或紅斑，水皰或嚴重的疼痛。病理表現是基底角質細胞空泡變性、皮膚血管周圍淋巴細胞浸潤、角質細胞凋亡和皮膚水腫。在高慧華的研究中，希羅達組腹瀉發生率相對少（P<0.05）口腔發生率亦少（P<0.05），然而希羅達易致手足綜合征，其發生率與傳統的5-Fu組相近[7].

5 展望

希羅達的臨床受益比較高，且整體費用相對較少，治療簡便，相對安全，療效滿意，容易被患者接受。近年來，希羅達還在食管癌、胃癌、賁門癌、胰腺癌以及蒽環類耐藥的乳腺癌等實體瘤中應用顯示出良好的前景，為醫患雙方提供了極大的便利。但希羅達的毒副作用也給患者除去腫瘤本身造成的身心傷害外的損傷，如在臨床實際應用中能夠設計最佳治療方案、用量和耐受性，減少或對癥治療希羅達的不良反應，更能夠有效地發揮希羅達治療中晚期癌癥的作用，提高抗腫瘤效果和患者生活質量。

參考文獻

[1]周際昌.實用腫瘤內科學[M].第2版.北京：人民出版社，2003：277-278

[2]柯傳慶，馮青青，彭秋萍，等.希羅達與草酸鉑治療老年晚期胃癌療效分析.江西醫藥，2010，45（9）：900-902

[3]莊莉，畢清，任宏軒，等.奧沙利鉑聯合卡培他濱（希羅達）治療晚期胃癌臨床研究.中國醫院用藥評價與分析，2009，9（2）：147

[4] 畢經旺，史杰，王寶成，等.奧沙利鉑治療聯合卡培他濱治療進展期胃癌47例的臨床觀察.中外醫療，2009，11：6

[5]黃景玉，趙志華，樊青霞.華蟾素聯合希羅達治療晚期消化惡性腫瘤.現代腫瘤醫學，2009，17（3）：498-499

[6]周晉華，黃仁寶，張東偉.希羅達老年晚期消化道腫瘤的臨床觀察.安徽醫藥，2009，13（5）：556-557

[7]陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學.15版.北京：人民衛生出版社，2004：676