伊布利特及胺碘酮轉復房顫時對Tpeak-end/QT的影響

楊 琦 姚青海 吳尚勤 孫 姍 程愛娟 李 鵬

伊布利特及胺碘酮轉復房顫時對Tpeak-end/QT的影響

楊 琦 姚青海△吳尚勤 孫 姍 程愛娟 李 鵬

目的 探討伊布利特在轉復房顫過程中對患者跨壁復極異質性及室性心律失常的影響。方法房顫發病在48 h～7 d的患者87例分入伊布利特組和胺碘酮組，比較2組房顫轉復成功率；分析2組患者用藥前、用藥4 h內QT間期以及Tpeak-end/QT間期比值的變化。結果伊布利特組房顫轉復成功率明高于胺碘酮組（61.7%vs 40.7%，P＜0.05）；伊布利特組QT間期在用藥后較用藥前顯著延長、Tpeak-end/QT間期比值增大（P＜0.05），分別在用藥后2 h、1 h恢復用藥前水平（P＞0.05）。胺碘酮組QT間期顯著延長（P＜0.01），持續至用藥后4 h，但Tpeak-end/QT間期比值在用藥前后無明顯變化（P＞0.05）。結論伊布利特房顫轉復成功率高于胺碘酮；但伊布利特在用藥后跨壁復極異質性有所增加，即室性心律失常的風險增加，并可在1 h內恢復正常。

心房顫動；胺碘酮；心電描記術；心律失常，心性；伊布利特；跨壁復極離散度；Tpeak-end;QT間期

心房顫動是最為常見的心律失常，《中國心血管病報告2010》指出，我國30歲以上人群心房顫動患病率為0.77%，且該類人群腦卒中發病率明顯高于非房顫人群（12.1%vs 2.3%），尤其是持續性房顫。房顫致腦卒中的高致殘率、高病死率已經成為家庭及社會的沉重負擔。伊布利特作為新型Ⅲ類抗心律失常藥物，其突出的轉復效果和安全性，在房顫治療中獲得廣泛認可[1-2]。但目前有報道顯示該藥能延長QT間期，甚至存在誘發尖端扭轉型室速的潛在風險[3]。T波頂點和終點間期，即Tpeak-Tend是室性心律失常的敏感、特異性心電圖指標，反映了跨壁復極離散度（transmural dispersion of repolarization，TDR）的大小，目前尚鮮見伊布利特對于房顫患者Tpeak-Tend影響的報道。本研究探討了伊布利特在不同時間段對于患者Tpeak-end/QT間期比值的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選本院2008年6月—2012年10月的房顫患者87例，年齡21～79歲，其中男46例，女41例。入選標準：房顫發病時間48 h～7 d，不能自行轉復患者。排除標準：（1）急性心肌梗死、不穩定型心絞痛。（2）心功能≥Ⅲ級。（3）病竇綜合征或心室率≤50次/min。（4）Ⅱ°或Ⅱ°以上房室傳導阻滯。（5）存在或治療中出現束支阻滯。（6）接受臨時或永久起搏治療。（7）有尖端扭轉型室速病史。（8）校正的QT間期＞440 ms。（9）收縮壓＜90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或＞180 mmHg，舒張壓＜50 mmHg或＞110 mmHg。（10）血清鉀＜3.5 mmol/L。（11）心臟超聲提示房顫伴有左心房附壁血栓。（12）嚴重肝腎功能異常。將上述患者分為伊布利特組（60例）、胺碘酮組（27例）。2組基線特征比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

Table 1 Comparison of basic clinical data between two groups表1 2組患者基本臨床情況比較

1.2 給藥方法 伊布利特組：體質量＞60 kg者，首次10 min內靜脈注射伊布利特1 mg。如注射結束后10 min未能轉復竇律者，再次靜注1 mg，轉復竇律后立即停藥。體質量＜60 kg者，首次及再次注射量均為0.01 mg/kg。胺碘酮組30 min內靜脈滴注300 mg，如未能轉復，繼續以1～2 mg/min靜脈滴注，轉復后停藥，最大劑量不超過1 200 mg。

1.3 體表心電圖記錄 伊布利特組在藥物干預前、轉復或注射結束即刻，之后0.5、1、2、4 h分別記錄12導聯同步心電圖（紙速25 mm/s,電壓0.1 V/mm）；胺碘酮組分別記錄藥物干預前，用藥結束即刻，用藥后0.5、1、2、4 h心電圖。在同一心電圖上分別測量上述患者的QT間期和T波頂點至T波終點Tpeak-Tend的距離。心室與基線交點不清楚或T波有切跡，以T波下降時的切線與基線交點為準；T波后出現U波，取T波和U波交界的最低點為T波終點，排除平坦T波(波幅＜0.1 mV)、雙向T波和雙峰T波（兩峰間距＞150 ms）。選擇藥物干預前Tpeak-Tend值最大的導聯作為該患者的相關導聯，之后QT、Tpeak-Tend測量均采用該導聯。竇性心律時直接測定Tpeak-end/QT間期比值；房顫時選取該導聯3個T波清晰時的波形測定QT間期和Tpeak-Tend，以三者均值作為Tpeak-end/QT間期比值。

1.4 統計學方法 采用SPSS 10.0軟件進行分析，計量數據采用±s表示，各組不同時間段QT值、Tpeak-end/QT間期比值比較采用重復測量方差分析，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 轉復成功率比較 伊布利特組37例轉復成功（成功率61.7%），胺碘酮組中11例轉復成功（成功率40.7%），前者高于后者（χ2=4.548，P＜0.05）。伊布利特組轉復竇性心律時間均在給藥后30 min內，其中注射1 mg即轉復竇律者10例，2 mg后轉復者27例；胺碘酮組轉復成功者多集中在給藥300～900 mg后（6/11）。

2.2 伊布利特及胺碘酮對患者QT間期及Tpeakend/QT間期比值的影響 伊布利特、胺碘酮均顯著延長QT間期（P＜0.01），前者在用藥結束后2 h，QT間期恢復至用藥前水平（P＞0.05），胺碘酮持續時間較長（＞4 h）。胺碘酮組用藥前后Tpeak-end/QT間期比值無明顯變化（P＞0.05）；伊布利特組用藥后Tpeak-end/QT間期比值有所升高（P＜0.05），用藥后1 h恢復用藥前水平（P＞0.05），見表2。

Table 2 Effects of ibutilide and amiodarone on QT interval and Tpeak-end/QT ratio in patients表2 伊布利特及胺碘酮對患者QT值及Tpeak-end/QT間期比值的影響 （±s）

Table 2 Effects of ibutilide and amiodarone on QT interval and Tpeak-end/QT ratio in patients表2 伊布利特及胺碘酮對患者QT值及Tpeak-end/QT間期比值的影響 （±s）

＊P＜0.05,＊＊P＜0.01；a組內與用藥前比較P＜0.05

n 用藥前 結束即刻0.5 h組別QT間期（ms）伊布利特組胺碘酮組Tpeak-end/QT伊布利特組胺碘酮組60 27 377±126 396±85 429±116a452±101a468±97a446±88a60 27 0.18±0.07 0.19±0.10 0.22±0.04a0.18±0.08 0.23±0.07a0.18±0.11組別QT間期（ms）伊布利特組胺碘酮組Tpeak-end/QT伊布利特組胺碘酮組n 1 h 2 h 4 h F組內60 27 428±144a475±129a392±186 462±84a388±149 470±113a10.53＊＊6.22＊＊60 27 0.19±0.11 0.19±0.09 0.18±0.06 0.20±0.15 0.18±0.09 0.18±0.09 3.16＊1.03

2.3 2組心律失常情況比較 伊布利特組轉復過程中2例發生多源性室性早搏，1例出現短陣室性心動過速（持續2.5 s，頻率140次/min），上述心律失常均發生于用藥后1 h內，未發現竇性心動過緩以及明顯房室阻滯；胺碘酮組轉復成功患者中3例出現轉復過程中＞2 s的RR間期，1例出現轉復后Ⅰ度房室阻滯，未發現新出現的室性心律失常。

3 討論

伊布利特作為新型Ⅲ類抗心律失常藥，在房顫及房撲轉復過程中得到廣泛應用。本文中伊布利特轉復房顫成功率為61.7%，明顯高于胺碘酮組。有研究表明，伊布利特房顫轉復成功率與性別、年齡、體質指數及心功能狀態無關，但受左心房直徑和房顫病程的影響[4]。

TDR增加是很多種心血管疾病發生室性心律失常的基礎，TDR的增加伴隨著心律失常發生率明顯增高，可作為預測室性心律失常發生的有效指標。TDR增加是形成尖端扭轉型室性心律失常的基礎，由于動作電位時程的延長在不同心肌間的程度不一致，導致不同細胞不應期的離散，這種不應期的離散是尖端扭轉型室性心律失常發生的基礎。近年來的研究表明，Tpeak-end/QT間期比值可作為預測室性心律失常的新指標，由于其校正了TDR受QT間期的影響，其準確性在一定程度上優于TDR，經QT校正后的Tpeak-Tend更加穩定和靈敏[5]。

作為Ⅲ類抗心律失常藥，胺碘酮、伊布利特均主要抑制心肌復極時相的延遲整流鉀電流IK，此外伊布利特能輕度促進平臺期緩慢內向鈉電流和內向鈣電流，導致心室復極時程增加，表現為QT間期延長，但二者阻滯的通道靶點不同，伊布利特抑制IK電流的快成分IKr，而胺碘酮抑制該電流的慢成分IKs。研究表明，在人、兔等左心室跨壁各層心肌細胞中，IKr電流密度不存在明顯差異，但IKs電流密度有著明顯不同[6]。在人左心室各層中，中層心肌細胞（即M細胞）的IKs最小，顯著低于內膜、外膜層心肌。IK在跨壁各層的不同是造成左心室復極異質性的主要機制之一，因此IKs/IKr值在相當程度決定了左心室復極異質性大小，該值增加，左心室室復極異質性則相應增大。胺碘酮阻滯IKs后，IKs/IKr值減小，因此盡管QT間期明顯延長，但跨壁復極異質性反而降低，心電圖表現為Tpeak-Tend值減小，故誘發惡性室性心律失常的風險并不增加。而伊布利特主要阻滯IKr,盡管其對于心室肌影響較輕（在心房肌、心室肌作用強度為10∶1），但在部分患者仍會導致Tpeak-Tend增加，甚至誘發惡性室性心律失常。同時為排除不同心室率、PR間期的干擾，本研究引入了Tpeak-end/QT間期比值[5,7-8]。本研究表明，伊布利特組Tpeak-end/QT間期比值在注射結束時輕度升高，注射0.5 h時達到峰值，1 h時恢復至用藥前水平，故此時間內發生室性心律失常風險大，結合室性心律失常均發生在用藥后1 h之內，所以該時間段應予以重點監護。由于伊布利特應用過程中僅3例出現室性心律失常，本研究未能比較室性心律失常組、非室性心律失常組Tpeak-end/QT間期比值的峰值水平的差異。另外，胺碘酮組由于患者所應用藥物劑量差異較大，其QT間期較用藥前雖然延長，但用藥后變化無規律可循；胺碘酮組Tpeak-end/QT間期比值在用藥前后無明顯變化，提示該藥不增加室性心律失常風險，這與該組患者在轉復過程中未出現室性心律失常結果相一致。本研究顯示伊布利特轉復房顫效果優于胺碘酮，但在用藥后1 h內存在左心室跨壁復極異質性輕度增高，出現室性心律失常的風險較大，提示該時間段應予以心電重點監護。

[1] Yu Z,Xiang MX,Ma CS,et al.Efficacy and safety of ibutilide for conversion of atrial fibrillation/flutter[J].Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban,2013,42(2):212-216.

[2]Tian XC,Wang YM,Gao LJ,et al.Efficacy of ibutilide for cardioversion of persistent atrial fibrillation during radiofrequency ablation [J].Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi,2011,39(11):1029-1032.

[3]Kannankeril PJ,Norris KJ,Carter S,et al.Factors affecting the degree of QT prolongation with drug challenge in a large cohort of normal volunteers[J].Heart Rhythm,2011,8(10):1530-1534.

[4] Hou Y,Fang PH,Liu J,et al.Single dose of ibutilide for conversion of persistent atrial fibrillation after radiofrequency ablation[J].Chin Med J,2011,124(5):710-713.

[5]Lambiase PD.Tpeak-Tend interval and Tpeak-Tend/QT ratio as markers of ventricular tachycardia inducibility in subjects with Brugada ECG phenotype[J].Europace,2010,12(2):158-159.

[6]Guo J,Wang T,Yang T.Interaction between the cardiac rapidly (IKr)and slowly(IKs)activating delayed rectifier potassium channels revealed by low K+-induced hERG endocytic degradation[J].J Biol Chem,2011,286(40):34664-34674.

[7]Letsas KP,Charalampous C,Korantzopoulos P,et al.Novel indexes of heterogeneity of ventricular repolarization in subjects with early repolarization pattern[J].Europace,2012,14(6):877-881.

[8] Karim Talib A,Sato N,Sakamoto N,et al.Enhanced transmural dispersion of repolarization in patients with J wave syndromes[J].Cardiovasc Electrophysiol,2012,23(10):1109-1114.

（2013-05-09收稿 2013-08-13修回）

（本文編輯 李國琪）

The Effects of Ibutilide and Amiodarone on Tpeak-End/QT Ratio for the Treatment of Atrial Fibrillation

YANG Qi,YAO Qinghai,WU Shangqin,SUN Shan,CHENG Aijuan,LI Peng
Tianjin Chest Hospital,Tianjin 300051,China

ObjectiveTo investigate the effects of ibutilide and amiodarone on the ventricular transmural heterogeneity of repolarization and ventricular arrhythmia for the treatment of atrial fibrillation.MethodsEighty-seven patients with paroxymal atrial fibrillation at 48 h～7 d were enrolled and randomized to two groups,ibutilide and amiodarone treatment groups.The successful rate of cardioversion to sinus rhythm was compared between two groups.The electrocardiographic QT interval and Tpeak-end/QT ratio were also analyzed before and after treatment in two groups.ResultsThe successful rate of cardioversion was significantly higher in ibutilide group than that of amiodarone group(61.7%vs 40.7%,P＜0.05). The QT intervals and Tpeak-end/QT ratio were both significantly increased in ibutilide group(P＜0.05),which were returned to the levels before treatment in 2 hours and 1 hour,respectively(P＜0.05).The QT intervals were significantly increased in the amiodarone group(P＜0.01),which were continued until 4 h after treatment.There were no significant differences in the Tpeak-end/QT ratios before and after treatment(P＞0.05).ConclusionThe successful rate of cardioversion to sinus rhythm for atrial fibrillation by ibutilide was significantly higher compared with that of amiodarone.Ibutilide slightly increased the transmural heterogeneity of repolarization within the first hour,which may increase the risk of ventricular arrhythmia.

atrial fibrillation;amiodarone;electrocardiography;arrhythmias,cardiac;ibutilide;transmural dispersion of repolarization;Tpeak-end;QT interval

R541.7

A【DOI】10.3969/j.issn.0253-9896.2014.01.011

天津市胸科醫院（郵編300051）

△通訊作者 E-mail:yaoqinghai1972@126.com