咳嗽變異性哮喘患兒尿LTE4水平與白三烯受體拮抗劑治療反應的相關性

劉淑梅　李華浚　姚歡銀等

[摘要] 目的 研究咳嗽變異性哮喘患兒尿LTE4水平對白三烯受體拮抗劑治療效果及免疫狀態變化的影響。方法納入符合標準的咳嗽變異性哮喘患兒136例，隨機分為治療組91例和對照組45例，在常規治療基礎上對照組采用激素吸入，治療組采用白三烯受體拮抗劑治療，治療組根據尿LTE4水平分為L-LTE4組、M-LTE4組、H- LTE4組，比較治療效果及實驗室指標。 結果 治療組總有效率顯著高于對照組（P<0.05），治療后治療組尿LTE4水平顯著低于對照組（P<0.05）。治療組顯效率和總有效率與不同白三烯水平組均呈正相關（P<0.05）。H-LTE4組尿LTE4、外周血IgE、IL-17、TGF-β、IL-4、INF-γ水平和INF-γ/IL-4水平改變幅度最大（P<0.05）。尿LTE4與IL-17、TGF-β、INF-γ/IL-4有相關性（P<0.05）。結論 白三烯受體拮抗劑治療咳嗽變異性哮喘患兒能有效降低尿LTE4水平，療效受到尿LTE4水平影響，并與Th1、Th2、Th7細胞功能調控有關。

[關鍵詞] 咳嗽變異性哮喘；白三烯受體拮抗劑；白三烯D4；免疫應答細胞

[中圖分類號] R725.6 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）12-0013-04

[Abstract] Objective To study urinary leukotriene receptor antagonists LTE4 levels of variant asthma and immune status change in children with cough. Methods A total of 136 cases of cough variant asthma were selected，and randomly divided into treatment group of 91 cases and control group of 45 cases. Based on the conventional treatment，45 cases were used inhaled corticosteroid， for treatment group leukotriene receptor antagonist. According to the level of urinary LTE4， treatment group were divided into into L-LTE4 group， M-LTE4 group ， H-LTE4 group， compared treatment effects and laboratory parameters. Results The total effective rate of the treatment group was significantly higher（P <0.05）， urinary LTE4 treatment group were significantly lower than the control group（P <0.05）. Treatment group were efficiency and total efficiency with a different group of leukotriene levels were positively correlated （P <0.05）. H-LTE4 urinary LTE4， blood IgE， IL-17， TGF-β， IL-4， INF-γ levels and INF-γ/IL-4 levels change sharpest（P <0.05）. Urinary LTE4 and IL-17， TGF-β， INF-γ/IL-4 were correlated（P <0.05）. Conclusion Leukotriene receptor antagonist therapy in children with cough variant asthma could effectively reduce urinary LTE4 level， the level of efficacy by urinary LTE4 impact， and with the Th1， Th2， Th7 regulation of cell function.

[Key words] Cough variant asthma； Leukotriene receptor； Antagonists of leukotriene D4；Immune response cell

咳嗽變異性哮喘是以持續性、慢性咳嗽為主要表現的一種變態反應性疾病，以氣道炎癥、氣道高反應性、可逆性氣道阻塞為主要發病特征，支氣管舒張試驗陽性，易與上呼吸道感染及支氣管炎混淆而誤診，延誤治療。發病機制與呼吸道炎癥、Ⅰ型變態反應、神經受體作用及遺傳等有關。白三烯作為一種重要的炎性介質，同時對炎癥及免疫反應具有調節作用，各亞型是咳嗽變異性哮喘發病各環節的重要促進因子，其中白三烯E4（LTE4）與呼吸道炎癥和變態反應密切相關[1]，白三烯受體拮抗劑通過拮抗LTs作用的途徑發揮控制癥狀作用，長期應用安全性較高，臨床應用效果較好[2]。本研究對白三烯受體拮抗劑治療咳嗽變異性哮喘的效果與尿LTE4水平的關系及機制進行探討，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選擇2011年9月～2013年6月我院兒科收治的咳嗽變異性哮喘患兒，納入標準：符合2008年中華醫學會兒科學分會呼吸學組編訂的診斷標準[3]；年齡≤14歲；性別不限；近1個月未使用白三烯受體拮抗劑或免疫調節劑。排除標準：合并局部或全身性感染性疾病，肺實質病變或發育畸形。剔除依從性差，不能完成完整療程或失訪者。最終納入研究136例，年齡3～13歲，平均（6.38±1.57）歲，男78例，女58例，病程0.5～3年，平均（1.53±0.52）年。

1.2方法

1.2.1分組 按2∶1比例隨機分為治療組91例和對照組45例，兩組年齡、性別、病程差異無統計學意義（P>0.05）。依據治療組治療前尿LTE4值按由小到大順序排列，分別以1～30例，31～60例，61～91例分為白三烯水平分組，分別為低水平LTE4組（L-LTE4組）、中水平LTE4組（M- LTE4組）、高水平低水平LTE4組（H- LTE4組）。

1.2.2治療方法 對照組患兒給予布地奈德（瑞典阿斯利康制藥有限公司，國藥準字J20110037）氣霧吸入，200μg/次，2次/d，沙丁胺醇（天津市健生制藥有限公司，國藥準字H12021204）口服，0.1mg/（kg·次），3次/d。治療組患兒給予孟魯司特（杭州默沙東制藥有限公司，國藥準字H20064828）臨睡前嚼服，5mg/次，1次/d，沙丁胺醇口服，0.1mg/（kg·次），3次/d。4周為一個療程。

1.2.3指標檢測 治療組和對照組治療前后留晨尿，采用酶聯免疫吸附法檢測尿LTE4；治療組治療前后抽空腹外周血，采用酶聯免疫吸附法檢測總免疫球蛋白（IgE）、γ干擾素（INF-γ）、白介素-4（IL-4）、白介素-17（IL-17）、轉化生長因子-β（TGF-β）含量。

1.3療效評價[4]

顯效：咳嗽癥狀消失，無運動受限，睡眠正常；有效：咳嗽癥狀明顯減輕，偶有活動后及夜間咳嗽，睡眠基本正常；無效：咳嗽癥狀無明顯減少甚至加重，日常活動、睡眠受影響，運動受限。顯效+有效=總有效。

1.4統計學處理

采用SPSS18.0統計學軟件進行，計數資料以率表示，采用χ2檢驗，計量資料以均數±標準差表示，采用t檢驗，多組比較采用方差分析，相關性采用Pearson直線相關及Spearman等級相關分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療組和對照組療效及尿LTE4比較

治療組總有效率顯著高于對照組（P<0.05），兩組治療前尿LTE4水平無顯著性差異，治療后均顯著下降（P<0.05），治療組顯著低于對照組（P<0.05），見表1、2。

3討論

白三烯在支氣管哮喘發病過程中占重要地位，主要來源于呼吸道肥大細胞、嗜酸性粒細胞、巨噬細胞等炎性細胞及可吸入性致敏原，通過特異性結合受體趨化、募集炎性細胞，促進炎性細胞因子釋放、浸潤擴大炎癥性反應，促使呼吸道平滑肌收縮痙攣，導致氣道黏膜水腫、分泌亢進、氣道阻塞、氣道重塑，引發一系列氣道病理性改變[5]。LTE4可經尿代謝排出，由于排出量占總體白三烯比例相對穩定，因此，尿LTE4檢測可反映體內白三烯水平[6]。咳嗽變異性哮喘是哮喘的特殊類型，非典型臨床癥狀、相對較輕的氣道炎癥、氣逆狹窄程度，表明是支氣管哮喘發展的前驅階段[7]，白三烯在其中同樣發揮重要作用。白三烯受體拮抗劑是支氣管哮喘治療的主要藥物之一，是除激素外唯一可長期單獨應用的藥物，可作為輕度哮喘的單獨治療藥物，畢竟對白三烯水平進行調節抑制炎癥性反應，還可調節支氣管哮喘患者體內Th1/Th2失衡抵抗氣道重塑[8]。

治療組采用白三烯受體拮抗劑孟魯司特治療后尿LTE4水平顯著降低，對照組激素治療通過免疫調節和抗炎癥作用，患者癥狀得到明顯改善，尿LTE4水平下降，但下降不及治療組，治療組總有效率更高，兩組治療藥物作用途徑不同，但都抑制了體內的白三烯水平，但孟魯司特特異性抑制作用更明確，并獲得更好的治療效果，表明孟魯司特作為咳嗽變異性哮喘的治療藥物的療效堪比激素，而尿LTE4水平降低可能與療效有關。將治療組患者按治療前尿LTE4水平分為三個等級組，對比治療效果可見，三組顯效率和總有效率均有統計學差異，治療前尿LTE4水平越高，經白三烯受體拮抗劑治療的效果越好，并呈正相關，而H-LTE4組治療前后尿LTE4水平降低幅度最大，提示患者體內白三烯水平與白三烯受體拮抗劑對癥狀的控制效果密切相關。因此，推測白三烯受體拮抗劑作用可能對體內白三烯水平有依賴性，白三烯受體拮抗劑對低濃度白三烯敏感性較高濃度白三烯弱，甚至可能存在反應閾值，具體機制值得進一步探討。

支氣管哮喘患者體內存在免疫功能紊亂狀態，Th1/Th2平衡向Th2漂移，體液免疫功能相對亢進，嗜酸性粒細胞活性增強，IgE合成釋放增加，產生對變應原的反應性劇增，誘發變態反應及局部炎癥發生和擴大，甚至發生氣道重塑[9，10]。Th17與輕癥哮喘患者氣道免疫反應活性密切相關，由CD4+T細胞經TGF-β作用分化形成，通過IL-17調節和維持嗜酸性粒細胞數量和活性，高濃度IL-17可促進氣道IgE水平，并參與氣道重塑[11]。TGF-β在支氣管哮喘發病機制中發揮強烈致纖維化作用，促進氣道重塑[12]。白三烯對T細胞有募集、分化調控和趨化作用，敲除白三烯可減輕Th2、Th17細胞優勢作用，因此，白三烯受體拮抗劑對Th2、Th17細胞優勢將有調節作用[13]。

結果顯示，治療前不同水平白三烯組外周血IgE、INF-γ、IL-4、IL-17、TGF-β、INF-γ/IL-4均有顯著性差異，INF-γ、IL-4分別為Th1、Th2細胞的主要細胞因子，咳嗽變異性哮喘患者呈現顯著的Th2、Th17細胞優勢，而外周血IgE、TGF-β水平和Th2、Th17細胞優勢程度則隨白三烯水平增加而增加，提示高濃度白三烯患者體內免疫系統功能紊亂狀態更顯著，氣道高反應性、炎癥性反應及氣道重塑程度更高[14]，經治療后外周血IgE、TGF-β水平明顯下降，Th2、Th17細胞優勢作用明顯改善或得到糾正，Th1/Th2均基本恢復平衡，白三烯水平越高則治療后改善程度越顯著，H- LTE4組外周血IgE、IL-17、TGF-β水平最低，INF-γ/ IL-4最高，尿LTE4與IL-17、TGF-β、INF-γ/ IL-4有相關性。因此，白三烯受體拮抗劑治療獲益可能同時來自白三烯自身作用減弱和對免疫功能的改善，高濃度白三烯患者免疫調控作用增強，通過對白三烯作用的削弱，減少Th2、Th17的趨化，降低嗜酸性粒細胞數量和活性，減少呼吸道IgE水平，并促進免疫平衡的恢復，從而控制咳嗽變異性哮喘氣道高反應性、氣道阻塞和氣道重塑。總之，白三烯水平對白三烯受體拮抗劑治療作用有影響，高濃度白三烯患者可能有更多獲益。

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（收稿日期：2013-10-25）

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（收稿日期：2013-10-25）