抗NMDAR腦炎：一種新型邊緣葉腦炎

周晨光　王建平

[摘要] 抗N-甲基-M-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor）腦炎是一種自2007年確認的由抗NMDA受體抗體介導的可治性新型邊緣葉腦炎，好發于年輕女性，臨床上主要表現為發展迅速的神經和精神障礙綜合征，包括突出的精神行為異常、癲癇發作、異常運動、自主神經功能紊亂等，其中口面頜肌張力障礙和中樞性通氣不足是該病的相對特征性表現。MRI檢查無特異性改變，腦電圖常提示彌漫性的異常，常規腦脊液檢查無特異性，血和腦脊液中的NMDAR亞單位NR1抗體陽性可以明確診斷。對糖皮質激素、免疫球蛋白、血漿置換等免疫治療及腫瘤切除反應良好。為更好地認識該疾病，本文對其臨床特點及發病機制等做一綜述。

[關鍵詞] 新型邊緣葉腦炎；抗N-甲基-M-天冬氨酸受體抗體；中樞性通氣不足

[中圖分類號] R512.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2014）12-0157-04

[Abstract] Anti-N-methyl-D-aspartate receptor（NMDAR）encephalitis is a treatable new limbic encephalitis associated with anti-NMDAR receptor antibaody， predominantly affecting young women which was identified in 2007. It is clinically characterized Psychiatric and Neurologic syndromes， including obvious mental and behavior disorder，seizures，movement disorders，autonomic dysfunction. Particulary orofacial dyskinesia and central hypoventilation.Magnetic resonance（MRI） imaging and Electroencephalography（ECG）test show no specificity， the disease is confirmed by the presence of NMDAR NR1 receptor antibodies in cerebrospinal fluid or serum. The patients repond well to tumor resection and immunotherapies， including corticosteroids， intravenous immunoglobulin， plasma exchange and so on. Clinical manifestations and mechanisms associated with anti-NMDA receptor encephalitis will be discussed in this review and aim to improve the cognition of the diease.

[Key words] New limbic encephalitis； Anti-N-methyl-D-aspartate receptor；Central hypoventilation

邊緣葉腦炎是涉及海馬、島葉皮質、杏仁核、扣帶回等邊緣系統結構的一類炎癥性疾病[1]。1968年，Corsellis 等首次提出“邊緣性腦炎”這一概念，認為它是腫瘤相關性疾病，故又稱為副腫瘤邊緣性腦炎（PLE）[2]。隨著抗神經元細胞核（Hu）、抗副腫瘤蛋白PNMA2（Ma2/Ta）和少見的抗塌陷反應調節蛋白 5（CV2/CRMP5）、雙載蛋白等細胞內抗原[3]的發現，副腫瘤邊緣葉腦炎被認為是一種腫瘤相關的自身免疫性疾病。常常與肺癌、乳腺癌、睪丸癌或其他系統腫瘤等相關，而且對治療反應極差，預后不良。2005年，Vitaliani等[4]報道了4位以精神障礙、癲癇發作、記憶力下降、通氣不足為主要表現的年輕畸胎瘤女性患者，并在患者腦脊液和血清中發現不明體。2007年Dalmau等[5]在此類患者體內確定了抗額葉和海馬神經元細胞膜的抗NMDAR抗體的存在，并正式提出抗NMDAR腦炎的診斷。隨后學者們又發現了α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸受體（AMAPR）[6]、γ-氨基丁酸B型受體（GABABR）[7]、富亮氨酸膠質瘤失活基因1（LGI1）受體[（LGI1受體之前被稱為抗電壓門控性鉀離子通道（VGKC）抗體[8]）]等神經元表面抗原。神經元表面抗原相關的邊緣葉腦炎常與畸胎瘤、霍奇金淋巴瘤等有關，雖然病情危重，且常具有潛在致命性，但對治療反應良好（LE），預后好[9，10]。這類神經元表面抗原相關的邊緣葉腦炎又被成為“新型邊緣葉腦炎”，抗NMDAR腦炎是其中的一個典型代表。

1抗NMDAR腦炎的流行病學研究

英國一項關于成人和兒童腦炎的多中心大樣本人群的回顧性研究顯示：其中4%的腦炎患者為抗NMDAR腦炎，在自身免疫相關性腦炎中僅次于急性播散性腦炎[11]。文獻報道被收入重癥監護治療室的不明原因腦炎中，有1%的患者為抗NMDAR腦炎[12]。隨著對該病的認識，國內也見多例病例報道。

抗NMDAR腦炎在年輕女性的患者中有更高的發病率，尤其是伴有腫瘤、特別是畸胎瘤的女性患者[13]。男性成人和兒童也可發病，并見于各年齡段中， 在現有文獻所報道的病例中，最小的20個月，最長的84歲[14]，且41%的患者不伴有腫瘤[15]。

2臨床表現

2.1 前驅癥狀

本病前驅癥狀包括發熱、頭痛、鼻塞、嘔吐和腹瀉等，有研究結果示42%的患者有前驅癥狀[16]。endprint

2.2 精神病學癥狀

在2周內患者通常表現出典型的精神行為障礙，如出現幻覺、錯覺、妄想、偏執、躁狂、性欲過度、挑釁等行為，很容易被誤診為精神分裂癥。近85%的年輕患者因出現行為異常和人格改變而最先就診于精神心理科[17]，較早的出現精神癥狀是抗NMDAR腦炎 的一大特點。

2.3 神經病學癥狀

該癥候群主要包括運動障礙、癲癇發作、認知障礙、自主神經功能失調、中樞性通氣不足、睡眠障礙等。其中口面舌不自主運動及中樞性通氣不足為抗NMDAR腦炎相對特異的臨床表現，在普通腦炎和代謝性腦病患者中極其少見。①運動障礙：主要為口面舌異常不自主運動，表現為反復咀嚼、伸舌、撅唇、擠眉弄眼等。其次也會表現為手足徐動癥、肌張力異常等。斜視性眼肌陣攣也見于該疾病[15]。②癲癇發作：兒童患者常以癲癇等非精神癥狀為首發表現。癲癇可發生于該疾病的任何階段，但多數在3周內出現癲癇發作，可以出現各種類型的癲癇發作，包括全面性發作和部分性發作，甚至出現癲癇持續狀態，其中復雜部分性發作類型最常見[16]。當不明原因的癲癇發作發生在青少年和年輕婦女的時候，我們要考慮到抗 NMDAR腦炎的可能[18]。③認知障礙：許多患者常出現記憶功能的下降和缺失。 由于對記憶的評估常常受到精神問題和語言問題的困擾，記憶功能缺失常常被忽略。患者的語言功能常常受損嚴重，表現為詞匯量減少，甚至發展為緘默狀態。當病情進展到類似緊張性精神分裂階段時，激惹與無動癥狀常交替出現，甚至會出現分離性無反應狀態。④自主神經功能紊亂：主要表現為高熱、血壓波動、心律失常、瞳孔擴大、呼吸急促、出汗、尿失禁等[19]。⑤中樞性低通氣障礙在成人的發生率66%[17]， 可能與NR1亞單位免疫應答相關[5]，而用肺部感染不能解釋，這是 抗NMDAR腦炎相對特異性的臨床表現。大多患者常常需要機械通氣來維持呼吸系統的通氣功能，因此常被安置于重癥監護室。

一些學者常將該病程分為前驅期、精神癥狀期、無反應期、不自主運動及自主神經功能障礙期、恢復期等5個階段，但各階段并無明顯的界限。有些抗NMDAR腦炎患者表現為純粹的單一綜合征，比如以精神障礙為主或僅表現為癲癇發作，這種患者并不常見，但是值得我們注意[17]。 3輔助檢查

3.1 影像學及腦電圖檢查

腦部MRI無特異性，約50%的患者在T2加權像或FLAIR序列顯示海馬、小腦、前額、島葉、基底節、腦干，亦有包括脊髓的點片狀高信號[15]。偶爾也會出現T2及FLAIR像大范圍的異常[19]。有研究顯示 FDG-PET提示恢復期患者額葉、顳葉、枕葉，底丘腦核呈低代謝[15]，也有研究顯示急性期患者額葉呈現高代謝征象[16]的情況，這種差異推測可能與疾病的不同時期處于不同代謝狀態有關。 腦電圖通常表現為彌漫性的慢波背景和不規則的電活動。癲癇發作期可記錄到相應的癲癇波，無反應期，腦電圖可表現為持續的δ及θ慢波電活動[16]。這些慢波電活動對抗癲癇藥物治療無反應，與異常的運動也無相關性，視頻腦電圖在鑒別癲癇發作和異常運動時有價值。

3.2腦脊液檢查

NMDA受體是一種突觸后膜離子通道，主要分布于大腦皮質、海馬、丘腦、小腦、腦干。該受體是由與甘氨酸結合的NR1、與谷氨酸結合的NR2（A、B、C、D）亞單位組成的異聚體[5]。主要參與調節突觸傳遞及突觸重塑，與學習、記憶等認知功能等密切相關。目前可通過NR1/ NR2轉染人胚胎腎細胞（HEK）來檢測血清或腦脊液中是否存在抗NMDAR 抗體，具有極高的敏感性[5]。抗體滴度可以隨著治療和病情的恢復而下降。盡管病毒性腦炎、癲癇、卒中、癡呆、系統性紅斑狼瘡都與抗NMDAR抗體有關，但NR1受體抗體特征性地出現在抗NMDAR腦炎中[20]。所以主要通過檢測血清或腦脊液的NMDAR NR1亞單位的抗體來確診抗NMDAR腦炎[16]。腦脊液的非特異性檢查經常會出現白細胞輕度增高，蛋白增高或正常。寡克隆區帶OB陽性或IGg合成率異常等，提示一個鞘內非特異性免疫炎癥的特點。

4免疫病理及病理生理機制

2例伴畸胎瘤的抗NMDAR腦炎患者尸檢顯示海馬、額葉、基底節及脊髓部位小膠質細胞增生和IgG沉積，在血管周圍間隙有B細胞（CD20）和漿細胞（CD79a）及極少量的T細胞分布。細胞毒性T細胞標志物（顆粒酶、穿孔素、Fas和Fas配體）并不常見，受檢部位未見補體沉積[21]，也未發現病毒性腦炎特征性“噬神經細胞結節”[17]，這些結果表明抗體介導的免疫反應為抗NMDAR腦炎的主要發病機制，不同于以T細胞毒性免疫為主的其他病毒性腦炎[22]。

大鼠腦片海馬組織、表面標記海馬神經元的培養細胞或NR1/NR2轉染人胚胎腎細胞（HEK）能夠與患者血清和腦脊液NMDAR抗體結合[17]。抗NMDAR抗體作用靶點為NMDAR NR1亞單位氨基酸末端（N末端）的抗原決定簇，通過結合、交聯、帽化和內化NMDAR使其可逆性減少缺失，從而導致突觸功能的喪失[23]。在培養的小鼠海馬神經元細胞，通過細胞膜片鉗技術檢測細胞微小突觸后電流能夠檢測到患者的抗體可以降低NMDAR受體突觸電流，但是不改變突觸蛋白的表達、突觸數量以及細胞的存亡[23]。在注入了抗NMDAR抗體腦炎患者的抗體后，雌性小鼠海馬中的NMDAR密度顯著降低，這與在尸檢患者的海馬中觀察到的情況一致[23]。抗NMDAR腦炎病變期和恢復期可能與抗體介導的進展性的NMDAR受體簇的數量及功能相應的增減變化有關[24]。在體外試驗中，去除該抗體又可以增加突觸后NMDAR受體的密度證實了病變的可逆性[23]。以上研究結果表明該疾病是免疫介導的可逆性神經功能障礙，而不是不可逆的變性性損害。額葉的NMDAR的減少與功能下降被認為與精神病、人格行為障礙、緊張癥、緘默、肌張力障礙有關，腦干NMDAR病變可引起復雜性的運動功能障礙及中樞性通氣功能障礙[24]。endprint

5診斷和鑒別診斷

5.1 診斷

對該疾病的診斷目前尚未提出明確的診斷標準，兒童、青少年，特別是年輕女性患者出現精神分裂樣癥狀、癲癇發作，尤其有口面頜不自主運動及低通氣，我們需要考慮該病的可能；排除病毒性腦炎、其他類型的副腫瘤腦炎及一些代謝性腦病等疾病；腦脊液中檢測到抗NMDAR NR1抗體陽性即可確診該疾病。所有確診的患者均應該仔細排查潛在的腫瘤，尤其是畸胎瘤和睪丸生殖細胞瘤。未發現腫瘤者，要定期隨訪。

5.2 鑒別診斷

抗NMDAR腦炎需要與以下疾病相鑒別。（1）病毒性腦炎：單純皰疹樣病毒（HSV-1）、人類皰疹病毒6型、腸病毒、支原體等所致的腦炎。腦脊液PCR等病毒學檢查可幫助鑒別診斷。Gable等通過10例抗NMDAR腦炎患者和16例病毒性腦炎（HSV-1、EV、狂犬病毒）患者臨床特點進行比較后認為：抗NMDA受體腦炎精神病樣癥狀及人格改變的發生率最高，癲癇發作的頻率高（除了EV病毒），腦脊液白細胞平均數及蛋白水平低（除了狂犬病毒）[20]；（2）亞急性或慢性自身免疫相關性腦炎：橋本氏腦病（HE）、小舞蹈病等。其中橋本氏腦病（HE）也是一種激素治療反應敏感的腦病，典型臨床表現為癡呆、癲癇、卒中樣發作等，還可伴有周圍神經受累，腦脊液抗過氧化物酶抗體是診斷HE所必須的。（3）其他自身免疫性腦炎： AMPAR抗體相關性腦炎[6]、GABAR抗體相關性腦炎[7]、LGI1R相關性腦炎[8]，此類腦炎一般不出現中樞性通氣障礙，腦脊液特異性抗體檢測也可明確這段。（4）精神病及抗精神病藥物應用：例如苯環己哌啶、氯胺酮等NMDAR拮抗劑之類的藥物可引起類抗NMDA受體腦炎癥狀[15]。（5）其他：中樞性血管炎包括原發性及繼發性都需要鑒別。

6治療與預后

抗NMDAR腦炎的治療主要包括腫瘤切除和免疫治療[15]。發現腫瘤并及早切除是治療該病的關鍵， 目前免疫治療主要包括糖皮質激素、血漿置換、靜脈注射免疫球蛋白、利妥昔單抗[25]。免疫治療使用的時間與預后密切相關，有證據表明及早的啟動免疫治療可以促進患者更完全地康復從而減少死亡率，較早行腫瘤切除的患者預后比未行腫瘤切除者獲益大[16，17，26]。其中LizuKa等研究發現僅給予免疫治療也能使患者病情得到恢復，但其接受重癥監護和通氣支持的時間顯著長于接受腫瘤切除和聯合免疫治療者[27，28]。如果抗NMDAR腦炎患者不伴有腫瘤，或診斷延遲，亦或病情反復復發、惡化，可以加用二線免疫抑制藥物利妥昔單抗、環磷酰胺或二者聯用[16]。盡管該疾病對治療反應良好，但是嚴重者仍可導致死亡。加利福尼亞州腦炎研究中心統計，10%的抗NMDAR腦炎患者死亡，死亡率高于腸病毒（6%），低于單純皰疹病毒（19%）、狂犬病（100%）[21]。所以及早的診斷和免疫治療和腫瘤切除是保證較好預后的關鍵。

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（收稿日期：2014-03-04）endprint