尿素乳膏護(hù)理干預(yù)索拉非尼相關(guān)手足皮膚反應(yīng)隨機(jī)對照研究

安林靜，張昕，張麗娜，李因茵，陸蔭英，楊永平

（1.解放軍302醫(yī)院肝臟腫瘤診療與研究中心一科，北京，100039；2.解放軍第302醫(yī)院護(hù)理部，北京，100039）

尿素乳膏護(hù)理干預(yù)索拉非尼相關(guān)手足皮膚反應(yīng)隨機(jī)對照研究

安林靜1，張昕2，張麗娜1，李因茵1，陸蔭英1，楊永平1

（1.解放軍302醫(yī)院肝臟腫瘤診療與研究中心一科，北京，100039；2.解放軍第302醫(yī)院護(hù)理部，北京，100039）

目的評價尿素乳膏（UBC）護(hù)理干預(yù)索拉非尼治療肝細(xì)胞癌（HCC）所誘導(dǎo)手足皮膚反應(yīng)（HFSR）的效果。方法202例進(jìn)展HCC患者，隨機(jī)分為2組各101例，尿素乳膏組采取10%尿素乳膏涂抹手腳一日3次加基礎(chǔ)護(hù)理，對照組采取單純基礎(chǔ)護(hù)理。護(hù)理干預(yù)12周，每2周觀察HFSR發(fā)生情況，一旦發(fā)生HFSR患者允許應(yīng)用任何乳膏包括尿素乳膏。結(jié)果

護(hù)理干預(yù)結(jié)束時，尿素乳膏組48.5%（49／101）的患者發(fā)生HFSR，顯著低于基礎(chǔ)護(hù)理組的69.3%；2級以上HFSR發(fā)生者占19.8%（20／101），明顯低于基礎(chǔ)護(hù)理組35.6%（36／101）。尿素乳膏組患者首次發(fā)生HFSR的中位時間是基礎(chǔ)護(hù)理組的1.63倍，尿素乳膏不影響索拉非尼治療劑量調(diào)整、臨床反應(yīng)和疾病控制。結(jié)論尿素乳膏護(hù)理干預(yù)可降低HCC患者接受索拉非尼治療時HFSR發(fā)生，減輕HFSR發(fā)生程度，延長首次HFSR發(fā)生時間，改善服用索拉非尼治療患者的生活質(zhì)量。

護(hù)理干預(yù)；尿素乳膏；索拉非尼；手足皮膚反應(yīng)；進(jìn)展期肝細(xì)胞癌

肝細(xì)胞癌（HCC）列中國第二位腫瘤相關(guān)死亡疾病，70%以上的HCC 患者確診時已是進(jìn)展期，缺少有效治療，預(yù)后差［1］。索拉非尼經(jīng)臨床試驗(yàn)證明是治療進(jìn)展期HCC的有效治療藥物，成為進(jìn)展期HCC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療。接受索拉非尼治療的HCC患者常發(fā)生皮膚相關(guān)藥物副作用，譬如手足皮膚反應(yīng)（HFSR）和脫發(fā)等。HFSR發(fā)生率為46%～63.6%，Ⅲ級HFSR發(fā)生率為12.2%～15.5%［2-3］。雖然HFSR不危及生命，但影響患者的生活質(zhì)量。因此，給予科學(xué)護(hù)理干預(yù)降低或減輕HFSR，確保HCC患者能耐受索拉非尼治療劑量，提高生活質(zhì)量，延長生存期是臨床護(hù)理亟須解決的問題。尿素乳膏（UBC）廣泛應(yīng)用治療皮膚過度角化［4］，本文通過前瞻性隨機(jī)對照研究尿素乳膏聯(lián)合基礎(chǔ)護(hù)理干預(yù)對進(jìn)展期HCC患者接受索拉非尼治療發(fā)生HFSR的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

依據(jù)HCC巴塞羅那分期［5-6］，2010年1月—2012年12月，718例連續(xù)收住本中心進(jìn)展期HCC患者。127例為Child-Pugh C；93例Child -Pugh B，但血膽紅素＞51.3μmol／L；76例人體性能指數(shù)＞2；64例預(yù)計生存期小于3個月；156例因經(jīng)濟(jì)條件放棄服用索拉非尼治療。516例進(jìn)展期HCC患者被排除。202例HCC患者進(jìn)入該研究，其中男性162例，女性40例，年齡35～67歲，平均51.9歲，有乙肝家族史128例，有肝癌家族史66例；Child-Pugh A5（60／202，29.7%），A6（79／202，39.1%），B7（46／202，22.8%）和B8（17／202，8.4%）。按1∶1比例隨機(jī)分成尿素乳膏加基礎(chǔ)護(hù)理組（UBC＋BSC）和基礎(chǔ)護(hù)理組（BSC）各101例，2組間患者基本臨床特點(diǎn)沒有顯著差異。入選標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）［7］至少有1個能測量的靶病灶的進(jìn)展期HCC患者接受索拉非尼治療；人體性能指數(shù)≤2；Child-Pugh A或B，且血膽紅素＜51.3μmol／L，ALT及AST水平為5倍正常值以內(nèi)；血小板＞50×109／L，血紅蛋白＞89 g／L；預(yù)計生存時間至少12周以上。所有入選患者均簽署知情同意書。

1.2 試驗(yàn)設(shè)計

所有患者接受索拉非尼標(biāo)準(zhǔn)劑量（0.4，口服，1日2次）治療滿12周，按1：1隨機(jī)分入尿素乳膏加基礎(chǔ)護(hù)理組（10%尿素乳膏涂抹手腳一日3次）和基礎(chǔ)護(hù)理組。HFSR和其他藥物相關(guān)不良反應(yīng)的評價參照NCI-CTCAE version 3.0標(biāo)準(zhǔn)［5］。患者一旦出現(xiàn)HFSR可應(yīng)用其他軟膏。12周內(nèi)每2周檢查一次，隨訪14周。每4周復(fù)查血常規(guī)和血生化，每8周復(fù)查腹部增強(qiáng)CT掃描或MRI。主要終點(diǎn)服用索拉非尼治療12周內(nèi)任何級別HFSR的發(fā)生例數(shù)；次要終點(diǎn)包括Ⅱ級以上HFSR發(fā)生例數(shù)，首次出現(xiàn)HFSR時間，HFSR持續(xù)時間和索拉非尼劑量調(diào)整例數(shù)。

1.3 樣本量

據(jù)前期觀察HFSR累計發(fā)生率65.5%［2］；設(shè)想尿素乳膏護(hù)理干預(yù)后HFSR累計發(fā)生率為45.5%，采用單側(cè)檢驗(yàn)，檢測水準(zhǔn)0.05，功效0.80，應(yīng)用Pass 2002統(tǒng)計軟件，按1∶1完成樣本量估算，大約需要202個患者包括5%的脫失率。

1.4 索拉非尼劑量調(diào)整

根據(jù)藥物相關(guān)毒性級別而調(diào)整索拉非尼劑量。Ⅰ級藥物相關(guān)毒性反應(yīng)索拉非尼劑量不調(diào)整；Ⅱ級毒性反應(yīng)索拉非尼改為0.2 g，1日2次，待毒性反應(yīng)恢復(fù)到0-Ⅰ級恢復(fù)索拉非尼改為0.4 g，1日2次；Ⅲ級毒性反應(yīng)停用索拉非尼，待毒性反應(yīng)恢復(fù)到0-Ⅰ級恢復(fù)索拉非尼改為0.2 g，1日2次。

1.5 療效和不良反應(yīng)評價

治療后每4周CT或MRI檢查1次，根據(jù)RECIST評價治療效果［7］。不良反應(yīng)分級采用美國國立癌癥研究所常見毒性分級標(biāo)準(zhǔn)3.0版（NCICTC 3.0）共分1～4級［5］。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行分析。采用Kaplan -Meier法進(jìn)行生存分析，率的比較采用x2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 尿素乳膏護(hù)理干預(yù)對手足綜合征發(fā)生情況的影響

進(jìn)展期肝癌患者服用索拉非尼治療期間，給予尿素乳膏加基礎(chǔ)護(hù)理干預(yù)12周結(jié)束時，尿素乳膏護(hù)理干預(yù)組累計發(fā)生HFSR患者（49／101）顯著低于基礎(chǔ)護(hù)理組（70／101）；且2／3級HFSR發(fā)生患者在尿素乳膏護(hù)理干預(yù)組（20／101）顯著低于基礎(chǔ)護(hù)理組（29／101）。尿素乳膏護(hù)理干預(yù)組首次發(fā)生HFSR的中位時間是基礎(chǔ)護(hù)理組的1.63倍，明顯滯后于基礎(chǔ)護(hù)理組。2組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 尿素乳膏護(hù)理干預(yù)對肝癌患者索拉非尼相關(guān)HFSR發(fā)生情況的影響［n（%）］

2.2 尿素乳膏護(hù)理干預(yù)對手足綜合征發(fā)生時間的影響

尿素乳膏護(hù)理干預(yù)組與基礎(chǔ)護(hù)理組對HFSR發(fā)生時間分布顯示，服用索拉非尼治療2周以內(nèi)尿素乳膏加基礎(chǔ)護(hù)理干預(yù)組發(fā)生HFSR患者占30.6%（15／49），明顯低于基礎(chǔ)護(hù)理組39.5%（28／70）；而服用索拉非尼治療6周以后，尿素乳膏加基礎(chǔ)護(hù)理干預(yù)組中發(fā)生HFSR的患者占到了44.9%（22／49），明顯高于基礎(chǔ)護(hù)理組的33.7%（24／71），2組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 尿素乳膏護(hù)理干預(yù)對肝癌患者索拉非尼相關(guān)HFSR發(fā)生時間分布的影響［n（%）］

2.3 尿素乳膏護(hù)理干預(yù)對索拉非尼相關(guān)不良反應(yīng)的影響

結(jié)果顯示，尿素乳膏加基礎(chǔ)護(hù)理干預(yù)對其他索拉非尼相關(guān)不良反應(yīng)沒有明顯的影響作用，進(jìn)一步分析尿素乳膏加基礎(chǔ)護(hù)理干預(yù)不影響HCC患者的索拉非尼治療劑量調(diào)整、臨床反應(yīng)和疾病控制。見表3。

表3 尿素乳膏護(hù)理干預(yù)索拉非尼治療肝細(xì)胞癌相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況［n（%）］

3 討論

酪氨酸激酶抑制劑包括索拉非尼應(yīng)用2～4周患者常出現(xiàn)HFSR，5周達(dá)到高峰，隨后逐漸減低。重度HFSR需要減少酪氨酸激酶抑制劑劑量甚至停用［8-9］，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和接受酪氨酸激酶抑制劑的依從性［10］。盡管HFSR具有較高的發(fā)生率，但缺乏有效的護(hù)理干預(yù)措施。報道［4］稱無對照觀察應(yīng)用含40%尿素，0.1%他佐羅汀和5%氟尿嘧啶的乳膏局部處理HFSR患者臨床獲益較好。因此，本研究前瞻性隨機(jī)對照觀察了尿素乳膏護(hù)理干預(yù)對索拉非尼相關(guān)HFSR的影響和臨床獲益。本研究按照意向性全部分析了納入研究的202例接受索拉非尼治療的HCC患者，系統(tǒng)分析了尿素乳膏護(hù)理干預(yù)對接受索拉非尼治療的HCC患者發(fā)生HFSR的影響。本研究結(jié)果表明接受索拉非尼治療的HCC患者發(fā)生HFSR率為69.3%，與其他研究觀察到的結(jié)果相似［2，6，11-14］。但尿素乳膏護(hù)理干預(yù)不僅降低了HFSR總體發(fā)生率，即由69.3%降為48.5%，而且2／3級HFSR發(fā)生率也由28.7%降為19.8%，提高了HCC患者接受索拉非尼治療的耐受性。更為重要的是，發(fā)現(xiàn)尿素乳膏護(hù)理干預(yù)明顯延長了首次發(fā)生HFSR的中位時間，這樣使進(jìn)展期HCC患者因HFSR而不能完成12周索拉非尼治療的風(fēng)險明顯降低。與維甘乳膏聯(lián)合維生素B6治療卡培他濱相關(guān)手足綜合征可以提高患者對化療的耐受性結(jié)果相一致［15］。由于索拉非尼誘導(dǎo)HFSR發(fā)生的機(jī)理還不清楚［8］，盡管尿素乳膏護(hù)理干預(yù)可降低HFSR總體發(fā)生率和減輕HFSR發(fā)生程度，但進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)尿素乳膏護(hù)理干預(yù)并不能影響HCC患者的索拉非尼治療劑量調(diào)整，臨床反應(yīng)和疾病控制。這可能因單中心研究的局限性掩蓋了尿素乳膏護(hù)理干預(yù)對HCC患者索拉非尼治療劑量調(diào)整，臨床反應(yīng)和疾病控制的影響作用，需多中心隨機(jī)對照研究加以進(jìn)一步證實(shí)。

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Randomized controlled trial of nurse intervention of urea-based cream on sorafenib-associated hand-foot skin reactions of patients

AN Linjing1，ZHANG Xin2，ZHANG Lina1，LI Yinyin1，LU Yinying1，YANG Yongping1
（Center of Therapeutic Research for Hepatocellular Carcinoma，Beijing 302nd Hospital of PLA，Beijing，100039）

Objective To assess the effect of nurse intervention of urea-based cream（UBC）on sorafenib-induced hand-foot skin reaction（HFSR）in patients with advanced hepatocellular carcinoma（HCC）.Methods 202 advanced HCC patients were randomly divided into 2 groups.101 patients in the urea-based cream group were applied with 10%UBC three times daily and best nursing while 110 patients in the control group were applied basic nursing alone.The treatment lasted for 12 weeks.HFSR was assessed every 2 weeks.Once HFSR occurred，patients were allowed any cream，including UBC.Results After the nursing，the incident rate of HFSR and incidence of grade≥2 HFSR in the UBC group were lower that than in the BNC group.The Median time to first occurrence of HFSR was 1.63 times of UBC group.UBC did not affect the adjustment of sorafenib dose，response or disease control.Conclusion UBC nurse intervention of advanced HCC patients could reduce HFSR rate，extend the time of first occurrence of HFSR and improve the quality of life of patients.

nurse intervention；UBC；sorafinib；hand-foot skin reaction；advanced hepatocellular carcinoma

R 472.9

A

1672-2353（2014）22-045-03

10.7619／jcmp.201422014

2014-05-25

解放軍“十二五”重點(diǎn)項(xiàng)目資助課題（BWS11J074）

楊永平，E-mail：yongpingyang＠hotmail.com