干預Hhcy、高血壓病對高血壓病合并Hhcy腦梗死復發的影響

劉海艷 魏秀娥 榮良群

近十年研究認為高同型半胱氨酸血癥（Hyperhomocystinemia，Hhcy）是缺血性腦血管病新的獨立危險因素［1，2］，也有大量研究認為Hhcy是再發腦卒中的獨立危險因素［3，4］。因而國內外一些針對腦梗死患者Hhcy干預治療療效的研究也在陸續開展中。一些大樣本的研究已發現我國高血壓病人群中75%合并Hhcy，研究發現當Hhcy與高血壓病同時存在時，心腦血管事件發生率進一步顯著升高，Hhcy與高血壓病存在顯著的協同作用［5～7］。但我國目前尚未開展同時干預Hhcy和高血壓病的二級預防研究。所以針對我國合并Hhcy和高血壓病的腦梗死患者進行這兩種危險因素干預是否能減少腦血管急性事件復發需要進一步研究。

1 資料與方法

1.1 對象 選擇2010年1月～2011年6月本院神經內科300例血漿Hcy＞10μmol／L、合并高血壓病的2周內腦梗死患者，腦梗死診斷符合全國第四屆腦血管病學術會議修訂的診斷標準，年齡大于20歲。

1.2 分組 根據前瞻平行對照方法將研究對象分為2組，A組150例：常規治療＋依那普利、葉酸（依那普利、葉酸10 mg∶0.8 mg／次），每日1次；B組150例：常規治療（不含B族維生素）。詳細記錄研究對象的性別、年齡、文化程度、抽煙史、飲酒史、腦卒中史、高血壓病病史、糖尿病史、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病病史、影像學資料以及尿常規、血糖、血脂、肌酐、Hcy水平。根據病因對腦梗死進行TOAST分型。記錄患者入組時、干預后入組時、6、12和24個月的血漿Hcy以及血糖、血脂、腎功能等指標水平；記錄患者入組時、干預后半月、3、6、12、18和24個月各時間點的腦卒中復發或病死率、軀體功能、認知情況以及一些影像學資料等。神經功能缺損評分采用NIHSS評分法，認知功能狀況采用蒙特利爾認知評估量表評分法（Moca評分），神經影像評定采用1.5T核磁共振常規 T1、T2、Flair、DWI成像、MRA以及TCD、頸動脈彩超、心臟彩超。

1.3 血樣采集 Hcy水平測定：抽取血樣后以EDTA抗凝，充分搖勻，常溫放置，45 min內離心，3000 r／min，離心5 min，抽取上清，采用酶聯免疫吸附法測定。Hcy試劑盒由上?？党缮锕こ逃邢薰咎峁Ａ硗? ml取血清測定血脂、血糖、肝、腎功能等生化指標。

1.4 統計學處理 計量資料非正態分布采用對數轉換后，得到對數值的均數±標準差（±S）表示，再進行反對數轉換后再用±S表示，2組間比較用t檢驗，多組間比較用ANOVA方差分析和LSD－t檢驗；分類資料采用χ2檢驗。危險因素分析采用逐步Logistic回歸分析方法等，以P＜0.05為差異有統計學意義。采用SPSS 13.0統計軟件包。

2 結 果

2.1 2組基線一般資料

共收集到符合實驗設計要求的病例共300例，隨訪過程中共有28例失訪及退出（患者拒絕隨訪或因聯系方式變更而無法隨訪，或因服用依那普利葉酸片后患者出現刺激性咳嗽退出），其余272例完成隨訪。A組（常規治療＋依那普利、葉酸）與B組的性別、年齡、抽煙史、飲酒史、血壓、血糖、血脂、Hcy水平均無顯著性差異，P均大于0.05（表1）。

表1 2組一般情況比較

2.2 2組患者血漿Hcy水平的比較

隨訪6、12、24個月，每個觀察時間A組患者Hcy水平均顯著低于B組患者，差異有顯著性，P均小于0.05，其他指標抽煙、飲酒、血糖、血壓水平、血脂等2組間無顯著差異（P＞0.05）（表2）。

表2 6、12、24個月2組 Hcy水平比較（μmol／L）

2.3 2組患者缺血性腦卒中再發率比較

在2年隨訪期內A組132例患者20例再次發生缺血性腦卒中，再發率為15.15%；B組140例患者共有25例再次出現缺血性腦卒中，再發率為17.85%；2組間缺血性腦卒中再發率有明顯差異，P為0.048（表3）。

表3 2組缺血性腦卒中再發率的比較（例，%）

2.4 各種危險因素與缺血性腦卒中再發的關系

為進一步明確降低血壓、Hcy對缺血性腦卒中再發的影響，排除各危險因素影響相互關系，將年齡、血壓下降（收縮壓下降10 mm Hg或和舒張壓下降5 mm Hg以上）、糖尿病、血脂、吸煙及血漿同型半胱氨酸降低作為自變量，缺血性腦卒中再發為應變量，進行逐步條件Logistic回歸分析，顯示年齡、抽煙、高血糖、高脂血癥均是腦卒中再發的獨立危險因素，而hCy降低、血壓下降是腦卒中復發的保護性因素，OR 分別為0.665、0.542（表4）。

表4 缺血性腦卒中復發危險因素的Logistic回歸分析

3 討 論

缺血性腦卒中最常見的危險因素是高血壓病，而Hhcy是近年來新發現獨立危險因素，研究發現我國高血壓病人群中75%合并Hhcy。當Hhcy與高血壓病同時存在時，Hcy與高血壓病存在顯著的協同作用，有高血壓病或Hcy升高的患者出現腦卒中的風險分別為血壓和Hcy水平均正常者的3.6倍和8.2倍，而血壓與Hcy同時升高的患者心腦血管事件的風險顯著增加至12.1倍。既往的研究多是對這兩種危險因素分別干預，目前已經明確控制高血壓病后顯著降低腦卒中復發，一些針對Hhcy干預治療對腦卒中復發影響的研究也在陸續開展中，但尚無明確定論。針對目前我國腦卒中年增長率8.7%的形勢，對我國合并Hhcy和高血壓病的腦梗死患者進行這兩種危險因素干預是否能減少缺血性腦卒中復發、改善患者預后需要進一步研究?；A實驗發現Hhcy抑制硫化氫生成，而硫化氫抑制內皮細胞血管緊張素轉化酶活性，Hcy水平升高時血管緊張素轉化酶活性增強，可能進一步升高血壓［8～10］。降低Hcy最安全有效的途徑是補充葉酸；血管緊張素轉化酶抑制劑抑制血管緊張素轉換酶的活性，從而減少血管緊張素II的生成，降低血壓；兩種藥物同時應用有明顯的協同作用。本研究對300例急性期Hhcy合并高血壓病腦梗死的患者為研究對象，采用前瞻性研究方法觀察應用依那普利、葉酸片后觀察患者血漿Hcy、血壓水平、隨訪2年腦梗死復發的情況。

本研究結果顯示對高血壓病合并Hhcy的腦梗死患者服用依那普利、葉酸片后即可顯著降低血漿Hcy水平及血壓，而且2年以內能夠持續有效地控制。同時發現2年隨訪期間依那普利、葉酸＋常規治療組腦梗死復發率較常規治療組明顯下降。進一步排除各危險因素相互影響，明確降低血壓、hcy對缺血性腦卒中再發的影響，將年齡、血壓下降、高血糖、血脂、吸煙及血漿同型半胱氨酸降低作為自變量，缺血性腦卒中再發為應變量，進行逐步條件Logistic回歸分析，結果得出Hcy降低、血壓下降是腦卒中復發的保護性因素，OR 分別為0.665、0.542。結果基本同HOPE－2［11］研究，此研究是補充葉酸研究中樣本量最大、觀察期最長的隨機對照試驗之一。在HOPE－2研究中65%的患者合并使用了ACEl類藥物，腦卒中風險顯著下降25%。但是也有相反結果得出。VITATOPS研究2010年公布，此研究對8000多例缺血性腦卒中患者補充B族維生素，平均隨訪3～4年，但沒發現能降低腦卒中的復發［12］。本研究結果與國外一些著名的實驗結果不同，考慮原因如下：（1）HOPE－2研究亞組分析提示血漿Hcy水平較高的患者似乎受益更多，由于種族、飲食習慣等原因，我國人平均Hcy水平高于歐美國家，可能對于Hcy水平越高，干預HHcy后獲益更大；（2）目前認為Hhcy與高血壓病有協同作用，兩種危險因素控制后可能獲益更大。

本研究2組研究對象的血壓水平在基線及隨訪期間無明顯的差異，但在依那普利、葉酸干預組腦卒中再發風險明顯下降，提示高血壓病患者在控制血壓同時控制HHcy可能進一步獲益，特別是我國高血壓病人群中75%合并Hhcy，同時干預這兩種危險因素意義更大。但本研究例數相對較少，非雙盲對照研究，并且隨訪時間偏短，需要更大規模的臨床實驗進一步進行驗證。

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