不同抗凝技術在危重癥患者實施連續性腎臟替代治療中的應用比較

楊松濤，丁秋玲，李 斌，肖躍飛

（北京航天中心醫院 北京大學航天臨床醫學院 腎內科，北京 100049）

連續性腎臟替代治療 （continuous renal replacement therapy，CRRT）已廣泛應用于各種臨床上常見危重病例的急救[1]，有效的抗凝是CRRT 得以持續進行的重要措施。 目前常用的抗凝方法有全身系統性抗凝及局部抗凝法[2]。 危重患者多存在凝血機制障礙，特別是對于有活動性出血者，多采用局部抗凝技術。 本文對我院腎內科采取局部體外肝素、 枸櫞酸及低分子肝素抗凝用于危重癥患者實施CRRT 治療進行總結， 進一步探討以上抗凝方式的安全性和有效性。

1 資料和方法

1.1 病例選擇和分組

選擇2012 年11 月～2013 年2 月在我 院行CRRT 治療的患者， 除外活動性出血及嚴重凝血功能障礙者，共60 例，其中男34 例、女26 例；平均年齡61.7±8.6 歲。 原發病：重癥急性腎功能衰竭25 例、多器官功能障礙綜合征13 例、感染中毒性休克10 例、 急性心肌梗死并發急性左心衰4例、重癥急性胰腺炎3 例、急性呼吸窘迫綜合征3例、心血管手術后2 例。患者按采用的抗凝方法分為3 組， 局部體外肝素組14 例， 行CRRT 30 例次；枸櫞酸組25 例，行CRRT 81 例次；低分子肝素組21 例，行CRRT 53 例次。

1.2 CRRT 方式及抗凝方法

1.2.1 CRRT 方式

CRRT 采用CVVH 模式， 治療持續12～24h。頸內靜脈或股靜脈留置單針雙腔導管建立血管通路。 機型AQUARIUS，濾器選擇HF1200（美國百特公司，聚砜膜，膜面積1.2m2） ，血濾器不復用，血流量200～250ml/min。 置換液速度2000ml/h，前稀釋方式輸入。

1.2.2 抗凝操作方法

局部體外肝素抗凝：CRRT 開始時，用微量泵從濾器動脈端勻速輸入肝素5～10μ/kg/h， 并在靜脈端輸入同等劑量的魚精蛋白對抗 （即肝素鈉1mg：魚精蛋白1mg，肝素鈉1mg=肝素鈉125IU）。治療1h 后查活化部分凝血酶原時間（activated partial thromboplastin time，APTT）。 以后根據凝血參數適當調整肝素和魚精蛋白的劑量。 血樣抽取部位分兩點：濾器前，于肝素輸入之前管路抽取，反映體內凝血狀態；濾器后，于濾器之后輸入魚精蛋白之前的管路抽取，反映體外凝血狀態。抗凝監測目標： 使體內APTT 保持正常， 而體外循環的APTT 延長至正常值1.5～2 倍。 CRRT 共30 例次，肝素平均用量為7312.5±3037.5IU。

枸櫞酸抗凝：配置低鈉低堿基無鈣置換液。血液保存液（Ⅰ）抗凝，600ml/袋，成分包括枸櫞酸三鈉22.0g、枸櫞酸8.0g、葡萄糖24.5g。 枸櫞酸145～175ml/h 自管路動脈端泵入，10%葡萄糖酸鈣18～22ml/h 自管路靜脈端泵入。 每2～4h 監測動脈血氣分析、電解質及體外循環離子鈣，并據此調節枸櫞酸及鈣的泵入量。抗凝監測目標：無代謝性酸堿平衡紊亂，電解質正常，體外循環離子鈣0.2～0.4 mmol/L。

低分子肝素抗凝： 達肝素鈉首次劑量2000～3000IU，維持劑量100～300IU/h。

1.3 觀察指標

1.3.1 治療及抗凝效果監測

檢測治療前后血肌酐、電解質、碳酸氫鹽、pH值。 計算肌酐下降率。

觀察濾器外觀變化，判斷濾器是否發生凝血。濾器凝血判斷標準：0 級：血濾器無凝血或數條纖維凝血；Ⅰ級：血濾器少部分纖維凝血；Ⅱ級：血濾器半數以上纖維凝血；Ⅲ級：血濾器大部分纖維凝血。如濾器凝血達Ⅲ級而且未達到治療劑量，則更換濾器繼續治療。

1.3.2 安全性監測

治療過程中每小時記錄生命體征（呼吸、心率及血壓）。 檢測治療前后APTT 及血小板計數，觀察患者治療后24h 有無出血事件， 對出血患者查血栓彈力圖以檢測體內是否有肝素殘留[3]。

1.4 統計學方法

應用SPSS17.0 統計軟件進行分析。計量資料組內前后比較采用t 檢驗， 組間比較采用方差分析。 計數資料比較采用卡方檢驗。

2 結果

2.1 治療前后血肌酐、電解質和酸堿平衡變化

3 組患者治療后血肌酐均顯著下降， 肌酐下降率：局部體外肝素組為45.7%±18.6%、枸櫞酸組為47.4%±20.6%、低分子肝素組為41.2%±15.1%，但組間比較肌酐下降率無顯著性差異 （P＞0.05）。電解質酸堿指標均趨于穩定（表1）。

2.2 治療前后APTT 和PLT 變化

枸櫞酸組治療前后APTT 和PLT 無顯著變化（P＞0.05）， 局部體外肝素組治療后PLT 顯著下降（P＜0.05），低分子肝素組治療后APTT 顯著延長，PLT 顯著下降（P＜0.05）（表2）。

2.3 血濾器凝血情況

局部體外肝素組平均治療時間為16.8±5.5h，枸櫞酸組為19.7±4.3h， 低分子肝素組為14.4±2.6h。 3 組間比較無顯著性差異（P＞0.05）。 局部體外肝素組和枸櫞酸組濾器Ⅱ級以上凝血顯著少于低分子肝素組（P＜0.05）（表3）。

表1 治療前后血肌酐、電解質、酸堿平衡變化

表2 治療前后APTT 和PLT 變化

表3 濾器凝血情況比較（n）

2.4 生命體征變化

3 組患者在治療過程中，呼吸、心率、血壓比較穩定，無明顯低血壓發生。

2.5 出血事件

局部體外肝素組有1 例患者在2 次治療后出現穿刺部位出血， 查血栓彈力圖提示體內有肝素殘留，給予魚精蛋白中和后出血停止。低分子肝素組有2 例出現消化道或呼吸道出血， 查血栓彈力圖也提示存在肝素殘留， 改為無肝素抗凝。 枸櫞酸組未出現出血病例。

3 討論

CRRT 應用于各種臨床上常見危重病例的急救，是重要的器官支持治療手段。CRRT 治療中一方面要充分抗凝， 避免體外循環血液凝固和凝血激活， 另一方面還要避免過度抗凝誘發或加重出血事件，即CRRT 抗凝要有效、安全[2，4]。 由于危重癥患者常存在凝血功能障礙、血小板數量減少，普通肝素全身抗凝有增加出血風險、 導致肝素相關的血小板減少癥（HIT）等缺點[5]，故本研究病例未采用普通肝素全身抗凝。

本研究觀察了危重癥患者行CRRT 時， 應用局部體外肝素、 枸櫞酸及低分子肝素抗凝的有效性和安全性， 結果表明3 種抗凝方法對治療效果沒有影響。 從治療后血肌酐下降率及電解質酸堿平衡變化來看，以上3 種抗凝的CRRT 治療，都可以起到清除小分子毒素、 維持機體電解質酸堿平衡穩定的作用。

本研究對14 例患者采用局部體外肝素抗凝，治療過程中監測患者體內、體外循環APTT，動態調整肝素和魚精蛋白劑量。 結果顯示局部體外肝素抗凝濾器無明顯凝血， 治療過程中患者生命體征穩定，無低血壓發生，治療后體內APTT 無明顯變化，但PLT 有所下降。 由于肝素-魚精蛋白是一種不穩定的復合物，在血漿蛋白酶的作用下，魚精蛋白分解速度較肝素快， 游離的肝素可能會導致出血，從而產生肝素反跳。 本組病例中1 例患者2次治療后出血， 查血栓彈力圖證實體內有肝素殘留，給予魚精蛋白中和后，出血在1h 之內停止，出血原因考慮與此相關。 另外，需要注意的是，重癥患者各種導管常用肝素封管， 也要考慮到封管肝素的影響[6]。 因此體外肝素抗凝治療時凝血功能的監測尤為重要[7]。

枸櫞酸抗凝在高危出血患者CRRT 中的應用已得到認可， 但由于枸櫞酸抗凝使用不當可能帶來嚴重的并發癥， 如嚴重低鈣血癥、 枸櫞酸鈉中毒、堿中毒等并不少見[8，9]，限制了它的普及。 本組病例中應用枸櫞酸抗凝者濾器凝血程度輕、 抗凝效果好、 無明顯并發癥發生， 我們的體會是：（1）CRRT 前檢測電解質、動脈血氣分析，根據結果配置適宜濃度的低鈉、低堿基、無鈣置換液。（2）枸櫞酸和鈣劑的補充部位均應在體外循環管路最接近患者處，這樣能達到最好的體外循環抗凝的目的。（3） 治療過程中嚴密監測患者電解質和動脈血氣分析，同時檢測體外循環離子鈣水平，使其維持在0.2～0.4mmol/L 這一有效抗凝范圍。 （4）如治療過程中血泵停止，一定同時停止枸櫞酸和鈣泵。

低分子肝素為普通肝素的解聚產物， 雖然也會引起血小板減少[10]，但與普通肝素相比對血小板功能影響較小、HIT 的發生率較低，因為和血漿蛋白結合率低， 因而具有更加穩定的藥代動力學和抗凝反應。 低分子肝素主要通過抑制凝血因子Xa 發揮抗凝作用，對抗凝血酶活性較弱，出血危險性相對較低，是近年來臨床常用的抗凝藥物[11]。我們的結果顯示，與其它兩種抗凝方法比較，低分子肝素組濾器凝血程度相對較重， 患者CRRT 治療后APTT 較基礎值延長，PLT 減少，存在一定的出血風險， 可能因為低分子肝素中存在少量大分子片段，影響抗凝血酶Ⅲ，導致了APTT 的延長。

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