心肌脂肪酸結合蛋白在急性冠脈綜合征早期診斷中的意義

付東亮，劉曉飛，杜 英

（中日友好醫院 心內科，北京 100029）

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是急診室的常見病，但死亡率很高，是嚴重威脅人們生命健康的疾病。心肌梗死發病后能迅速得到確診并進行再灌注治療，對于降低死亡率及改善預后十分重要。目前，ACS 的診斷主要依據病史、心電圖、心肌標志物綜合評定。 大約1/3的ACS 患者無典型的臨床癥狀，約1/2 的患者早期無典型的心電圖改變，因此，心肌標志物檢測在ACS 早期診斷中扮演著不可或缺的角色。 但是， 目前常用的肌紅蛋白（myoglobin，Myo）雖出現時間較早，但特異性較差，易受骨骼肌損傷的影響；心肌肌鈣蛋白（cardiac troponin I，cTnI）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB，CK-MB）在心肌梗死早期（2～4h 內）陽性率不高，在發病＞4h 才具有診斷價值。近年研究發現， 心肌型脂肪酸結合蛋白（heart fatty acid binding protein，H-FABP）診斷早期心肌梗死的敏感性及特異性均優于其他心肌標志物，因而受到業界重視。 本文對H-FABP 在ACS 早期診斷中的意義作一綜述。

1 H-FABP 生物學特性

脂肪酸結合蛋白（FABP）1971 年由美國學者Ocker 在腸黏膜發現。 有研究表明FABP 是一組小分子量細胞內蛋白質，分子量為14 000～16 000，廣泛分布在脂肪酸代謝活躍的細胞內。迄今為止，已發現它有肝、小腸、心、腦、腎、脂肪組織、回腸、表皮、骨骼肌9 種類型，各型FABP 在氨基酸序列、空間結構及免疫學上有不同的差別[1]。 H-FABP 特異地存在于心肌組織中， 約占心臟全部可溶性蛋白質的4%～8%。 H-FABP 主要存在于心肌細胞的胞質中，也少量存在于其它組織，骨骼肌中含量只占心肌的1/4，腎臟中只占心肌1/20，其余組織中含量可以忽略。 H-FABP 與心肌細胞內長鏈脂肪酸以及脂酰輔酶A 的疏水部分相結合，將其從細胞質膜向線粒體運輸，在線粒體外膜上的酯酰輔酶A 合成酶的作用下，生成酯酰輔酶A，進入線粒體后參加β-氧化，最終氧化分解生成ATP，為心肌收縮提供能量[2]。當心肌細胞缺血或缺氧時，由于心肌細胞對缺血缺氧的高度敏感性，動員脂肪酸供能，導致心肌細胞內的H-FABP迅速升高。 細胞膜通透性增高后，由于H-FABP 的相對分子量小，可快速從心肌細胞內漏出，其血漿濃度在急性心肌梗塞發病0～3h 開始升高，8h 左右達高峰，12～24h 恢復正常。 H-FABP 出現早，達峰時間短，下降快，因此可用于早期評定心肌損害的程度[3]。

2 H-FABP 的檢測方法

最早被報道用于H-FABP 定量檢測的方法是放射免疫法，其準備和測定過程較繁瑣，價格昂貴，存在放射性污染，未廣泛使用。隨著H-FABP 單克隆抗體的制備成功，競爭性酶聯免疫吸附試驗 （ELISA） 逐漸成為檢測H-FABP的主流方法，但是其檢測時間最快也需45min，大大限制了這種方法的快速臨床使用。Robers 等[4]于1998 年首次使用乳膠微粒增強免疫比濁法， 檢測H-FABP 血漿濃度，該方法自動化程度高，檢測迅速，但與免疫傳感器一樣，因需要特殊設備，臨床應用也不普遍。近年來，又研究出可快速臨床應用的試劑盒， 定性的國外常用的是Rapicheck 和CardioDetect 試劑盒，定量的為Lateral-flow 定量檢測方法制成的試劑盒，它們均可在10～15min 內觀察結果[5]。

3 H-FABP 在ACS 的早期診斷中的臨床應用

隨著ACS 發病率的逐年增加及患者逐漸年輕化。ACS尤其是AMI 越來越受到人們的重視。 時間就是生命，時間就是心肌， 及時的再灌注治療可以有效挽救瀕死的心肌，改善預后，因此早期診斷成為ACS 患者治療的關鍵。 臨床表明，約1/3 的AMI 患者癥狀不典型，約1/2 的ACS 患者無特征性的心電圖改變， 因此心肌標志物的檢測在ACS診斷中顯得尤為重要[6]。 目前臨床常用的心肌損傷標志物Myo、cTnI 和CK-MB 都是較好的心肌標志物，但在ACS 早期診斷中均不夠理想。 H-FABP 則克服了Myo （肌紅蛋白）、cTnI（肌鈣蛋白I）、CK-MB（肌酸激酶同功酶）等傳統的心臟標志物的缺點， 對于ACS 早期診斷既有敏感性又有特異性。 它在心肌細胞受損后0～3h 內就可以釋放并進入血液，6～8h 達高峰，24h 可恢復正常。由于H-FABP 具有心肌含量豐富、分子量小、組織特異性高、釋放入血快、尿液排泄快等優點，使它成為ACS 早期診斷的可靠指標[7]。

3.1 H-FABP 與ACS 常用心肌標志物的比較

許多研究者對H-FABP 和傳統的心肌標志物做了研究和比較。Figiel 等[8]對心肌梗死患者的心肌損傷標志物進行比較，結果發現H-FABP 優于其它的生化標志物，入院3h 內其檢測準確率達94.7%、 敏感性100%、 特異性100%、陽性預測值93.4%、陰性預測值97%，其它的生化標志物如Myo、CK-MB、cTnI 敏感性分別為72.1%、66.7%、64.9%，特異性分別為97.6%、93%、100%，因此H-FABP 較其它的生化標志物具有更高的敏感性和特異性，對于非ST段抬高型急性心肌梗死的診斷， 特別在AMI 的排除方面具有更高的應用價值。 同樣Meng 等[9]通過動物實驗發現僅在心肌局部缺血15min 后，H-FABP 就開始動員增加（血中濃度為基線的4 倍），說明H-FABP 為早期心肌損傷的預測指標。 傳統的肌紅蛋白（Myo）在心肌損傷后1～2h開始升高，12h 達到高峰，24～48h 恢復正常，但骨骼肌含量豐富，其敏感性較高，特異性較差。 而cTnI 發病3～4h 后開始升高，12～24h 達到高峰，7～14d 降到正常， 雖有特異性，但敏感性相對較差，持續時間較長，在ACS 早期診斷以及判斷心肌再梗死的價值不大。 Liao 等[10]通過H-FABP 與常用的心肌損傷標記物相比較，H-FABP 具有較高的敏感性（83.3%）， 且升高明顯早于cTnI。 H-FABP 與CK-MB、cTnI、Myo 相比具有心肌中含量豐富并有較高的特異性、相對分子量小并可溶等優點， 其診斷早期ACS 的敏感性與特異性也較后者高，可用于ACS 的早期診斷。 H-FABP作為一種心肌損傷生化標志物，與傳統的心肌損傷標記物cTnl、Mb、CK-MB 等相比有更好的敏感性和特異性， 對于早期ACS 特別是3h 以內AMI 的早期診斷有重要意義。

衣志勇等[11]也曾對53 例ACS 患者分別于梗死后2h和4h 進行H-FABP、Myo、CK-MB 和cTnI 濃度檢測，并同時檢測126 名健康者，描繪各自的特征（ROC）曲線并進行了相關分析。 結果發現急性心肌梗死后H-FABP、cTnI、CK-MB、Myo 2h 和4h 的ROC 曲線下面積（AUC）大小依次為H-FABP＞CTnI＞CKMB＞Myo。其2h 和4h 的最佳截斷點時靈敏度分別為87.8%、80.3%、61.8%、61.8%和88.1%、83.1%、81.2%、75%。 特異度分別為83.1%、84.1%、62.5%、47.1%和91.5%、96.2%、72.9%、68.5%。 因此可認為HFABP 較cTnI、CK-MB 和Myo 對ACS 早期診斷具有更好的價值。 在心肌標志物動態曲線中，H-FABP 和Myo 的峰型明顯前移，2～3h 即具診斷意義， 并在24～48h 回落，而CK-MB、cTnI 曲線明顯滯后，4～6h 才具有診斷意義， 曲線48～72h 回落， 因此，H-FABP 和Myo 適用于ACS 早期診斷，而CK-MB 和cTnI 的診斷時間窗口在ACS 的中晚期。還有一些研究也采用不同的統計準確度指標對不同的心肌標志物進行了比較，并得出了相類似結果[12，13]。

3.2 H-FABP 在ACS 早期診斷的價值

自從1988 年開始推薦H-FABP 做為ACS 的早期診斷指標后，許多研究很快肯定了這個推薦。敏感性高、特異性強的生物學特性決定了H-FABP 能作為理想的新型心肌標志物，對于心肌損傷具有早期診斷價值[14]。 國內外許多研究者發現H-FABP 對ACS 的早期診斷有較好的價值。Karthik 等[15]研究發現，胸痛3h 內ACS 患者的H-FABP陽性率為40%，cTnT 陽性率為10%，兩者間差異有統計學意義（P＜0.01）；在胸痛3～6 h 內ACS 患者中H-FABP 陽性率也顯著高于cTnT （P＜0.01）；而在胸痛6-9h 內ACS 患者中H-FABP 與cTnT 陽性率差異則無統計學意義 （P＞0.05）。 其結果表明， 胸痛發生3h 內H-FABP 就可以對ACS 作出早期診斷， 體現了H-FABP 用于早期診斷ACS的優勢。 Chan 等[16]對有胸痛且疑是心肌梗死的患者，連續檢測血漿中的H-FABP、cTnI 和CK-MB，結果發現對所有非AMI 的患者，其H-FABP 濃度低于診斷值，而心肌梗死患者H-FABP 濃度顯著升高， 兩者之間的H-FABP 濃度差異較大，可達30 倍以上。入院患者樣本的H-FABP 特異性和陰性預測值（NPV）分別為72%和67%，1h 后都上升到100%，因此，可準確無誤地排除非心梗的患者。 而肌鈣蛋白的特異性和NPV 分別為51%和51%，CK-MB 為54%和55%，這兩種心肌生化標記物達到最佳百分比的時間要比H-FABP 慢7h 左右，因此H-FABP 作為心肌損傷早期診斷的心臟標記物具有較理想的前景。 Tanaka 等[17]對83例胸痛患者進行H-FABP 檢測， 結果發現在胸痛發生3h內，H-FABP 的敏感性為93.1%， 與cTnI、CK-MB 和Myo相比其敏感性最高，更有利于ACS 的早期診斷。

凌俠等[18]研究發現，胸痛＜3h ACS 患者的H-FABP 陽性率為40%， cTnI 性率為10%，兩者間差異有統計學意義（P＜0.01）；在胸痛3～6h 內ACS 患者中H-FABP 陽性率也顯著高于cTnI 陽性率（P＜0.01）；而在胸痛6～9h 內ACS 患者中H-FABP 與cTnI 陽性率差異則無統計學意義 （P＞0.05）。 其結果表明胸痛發生3h 內H-FABP 就可以對ACS作出早期診斷， 體現了H-FABP 用于早期診斷ACS 的優勢。 Cui 等[19]對83 例cTnI 陰性的ACS 患者，出現胸痛＜6h測定H-FABP，其診斷ACS 的敏感性為82.9%，特異性為80.8%，診斷的準確性為82.4%，結果表明，與目前臨床上最常用的心肌標志物cTnI 相比，H-FABP 具有更好的應用前景。

4 H-FABP 在臨床應用中的局限性

H-FABP 作為診斷心肌損傷的血漿標志物有其局限性：（1）相對窄的診斷窗口期，僅限于胸痛發作后的早期；（2）主要依靠腎臟從血漿中清除，在腎功能障礙的病例中可能造成假陽性；（3）H-FABP 雖然有很多臨床試驗證實其高的靈敏性和特異性，但仍缺乏大規模的臨床試驗數據支持，因此還需要時間來驗證H-FABP 的實用性[20]。

綜上所述，H-FABP 是較為理想的新型心肌損傷標志物，其特異的存在于心肌細胞中，能夠比較準確地反映心肌損傷程度。 H-FABP 因其分子量小、釋放速度快、在血液中出現早、特異性高等優點，已成為近年來國內外都非常關注的早期診斷ACS 的生化指標之一。 H-FABP 在ACS的早期診斷中，相對CK-MB、cTnI、Myo 等心臟標志物有明顯的優勢，對ACS 的早期診斷有重要的意義。

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