支氣管內超聲引導下經支氣管穿刺針吸活檢術在結節病診斷中的價值

溫煥舜，梁朝陽

（中日友好醫院 胸外科，北京 100029）

結節病是一種病因不明的多系統疾病，常侵犯肺、雙側肺門淋巴結，另外也可累及皮膚、眼、肌肉、心臟及淺表淋巴結等器官，由Hutchinson于1869年首先描述。其典型的影像學表現為雙側肺門淋巴結對稱性增大伴有或不伴縱隔淋巴結增大。典型的病理表現以非壞死性上皮樣肉芽腫為特征：肉芽腫中心區可見上皮樣細胞、巨細胞以及CD4+T細胞，周圍區可見CD8+T細胞及B淋巴細胞，同時胞漿內可見到星狀體、紹曼氏體、草酸鈣結晶和Hamazaki-Wesenberg體。

結節病的診斷需要結合影像學表現和病理學檢查，同時排除其他疾病，尤其是感染疾病。由于其發病率很低，常易誤診為肺結核、淋巴瘤等[1]。目前結節病取得病理學診斷的方法主要包括：支氣管鏡粘膜活檢，經支氣管鏡肺活檢，傳統的經支氣管穿刺針吸活檢術（transbronchial needle aspiration，TBNA），開胸、胸腔鏡、縱隔鏡活檢以及支氣管內超聲引導下經支氣管穿刺活檢術（endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration，EBUSTBNA）等。傳統的經支氣管鏡肺活檢、粘膜活檢及經支氣管穿刺活檢對于伴有肺內異常的胸部結節病診斷價值較高，但對于僅有縱隔和/或肺門淋巴結腫大的Ⅰ期結節病診斷價值有限，而縱隔鏡雖然在縱隔淋巴結活檢中占據“金標準”的地位，但創傷較大，并發癥發生率約為2%，在早期結節病的診斷中已經有學者提出放棄該技術[2]。而EBUS-TBNA作為一種微創檢查方法近年來開始應用于結節病的診斷中，并取得了良好的應用效果。

1 EBUS-TBNA發展史

內鏡超聲在臨床的應用最早見于1980年[3]，主要經消化道置入，對消化道透壁腫瘤及消化道外病變可以進行良好的探查。但由于其并不能取得組織獲得病理診斷，對于良惡性疾病的鑒別顯得特異性不足。在1984年Tio首次提出了內鏡超聲引導下針吸活檢（EUS-FNA）的設想，而該設想最終由Harada在1991年實現[4]。相比于內鏡超聲在消化道的應用，支氣管內鏡超聲發展相對較晚。1992年Thomas等[5]首次報道了EBUS在臨床中的應用。但由于超聲探頭直徑過大，分辨率低，實際操作困難等原因，直到1999年，直徑2．5mm的高分辨率微型超聲探頭問世才使得EBUS這一技術才得以在臨床廣泛應用[6]。微型超聲探頭可以利用支氣管微型超聲探頭輔助定位進行縱隔淋巴結以及肺內病變的穿刺活檢，在一定程度上提高了傳統TBNA的診斷率，但還無法實現影像學監視下的實時穿刺活檢。2002年日本Olympus公司成功研制開發了第一臺電子支氣管超聲內鏡，解決了傳統TBNA“盲穿”的問題，可實現在超聲圖像實時監視下的穿刺活檢（EBUS-TBNA）。由Herth等[7]首先開始試用，結果表明EBUS-TBNA對于縱隔淋巴結活檢是一項安全、有效的檢查方法。基于以上臨床試驗的研究，2004年Olympus公司研制開發的電子支氣管超聲內鏡正式上市銷售。由于其可以在超聲引導下實時觀察穿刺針軌跡，與傳統TBNA相比，其安全性明顯提高，敏感性、特異性及診斷率也有明顯優勢。

2 EBUS-TBNA在肺結節病診斷中的應用

EBUS-TBNA最早僅用于肺癌的縱隔淋巴結分期[7]，直到2007年，Wong等[8]首先報道了EBUS-TBNA在肺結節病診斷中的應用價值。研究為前瞻性，共選取了65例臨床懷疑為結節病的患者，術前CT均顯示肺門或縱隔淋巴結腫大。經EBUS-TBNA對這65例患者共77組淋巴結進行了穿刺活檢，對于EBUS-TBNA未能明確診斷者，進一步接受外科活檢確診，最終61例患者明確診斷胸部結節病，其中經EBUS-TBNA明確診斷者56例（診斷率91.8%，特異性100%），穿刺標本中均可發現非干酪樣肉芽腫。整個過程中無并發癥出現。在同一年Garwood等[9，10]各自的團隊也分別完成了EBUS-TBNA在肺結節病診斷中價值的研究，入組患者分別為50例和15例，診斷率分別達到了85%和93%，特異性均為100%。

2007年～2013年先后有多篇專門評估EBUS-TBNA診斷結節病價值的文章發表[11～21]，大部分研究結果的診斷率達到80%以上，但仍有部分研究結果不盡如人意：Tian等[14，15，19]分別發表于2010年和2012年的3篇文章中，其診斷率分別為56%、56%和54%。針對不同研究結果的差異，2012年Agarwal[22]等對已有的相關文章進行了META分析，共入組15項研究，共553例結節病患者。經過薈萃分析后，診斷率為79%（95%CI，71%～86%）。由于入組研究中6項研究為回顧性而其他9項為前瞻性研究，Agarwal等將研究分為回顧性與前瞻性研究后進行對比分析，結果表明前瞻性研究的診斷率要明顯優于回顧性研究（83.9%vs79.3%，P＜0.01）。大部分研究中EBUS-TBNA未出現并發癥，僅在4項研究[9，16，18，19]中報道了5例輕微并發癥，包括少量氣胸、少量出血、氣道水腫、持續咳嗽，證實了EBUSTBNA用于結節病診斷的安全性。

3 EBUS-TBNA與傳統氣管鏡技術的對比研究

傳統氣管鏡技術包括經支氣管鏡肺活檢、支氣管粘膜活檢及經支氣管穿刺活檢，2009年，Nakajima[12]等回顧了38例臨床懷疑結節病的患者，并對比了EBUS-TBNA和經支氣管肺活檢（TBLB）。最終診斷結節病患者35例。EBUS-TBNA的診斷率要明顯高于TBLB（91.4%vs40%，P＜0.01）。同年，Tremblay等[13]報道了一項對比EBUS-TBNA（22G穿刺針）和傳統TBNA（19G穿刺針）對結節病診斷中的對比研究，結果顯示EBUS-TBNA的診斷率、敏感性要優 于 傳 統TBNA （83.3%vs 53.8%，P＜0.05）、（82.3%vs 60.9%，P＞0.05），特異性均為100%。

2011年～2012年，Navani等[18，20，23]的3項研究也支持EBUS-TBNA優于傳統支氣管鏡檢查。但Navani和Plit并不主張用EBUS-TBNA取代傳統氣管鏡，而主張聯合進行。在Navani[18]的研究中，單獨使用EBUS-TBNA的診斷率為85%，合并了傳統氣管鏡檢查后診斷率提升到了93%；Plit[20]的研究中，合并了傳統氣管鏡檢查后診斷率從84%提升到了100%。因此，雖然EBUS-TBNA在結節病診斷上優于傳統氣管鏡檢查，但合并應用傳統氣管鏡檢查而不是取代它可能才是EBUS-TBNA診斷結節病的最佳選擇。

4 快速現場細胞病理學檢查技術在EBUS-TBNA診斷結節病中的應用

快速現場細胞病理學檢查（rapid on-site cytopathologic examination，ROSE）是指將針吸活檢獲得的細胞學標本經涂片、風干及快速固定染色后，即刻由現場的細胞病理學家進行觀察診斷，同時根據標本取材的滿意程度決定是否需要進一步活檢。穿刺成功的標準是涂片中可見大量淋巴細胞（40個/高倍視野）和（或）成團的被染色的巨噬細胞。目前ROSE技術在提高傳統TBNA診斷率方面的價值已得到臨床證實，但在改善EBUS-TBNA診斷結果方面并沒有取得共識。在Agarwal等[22]的薈萃分析中，ROSE技術的是否使用并沒有診斷率上的統計學差異（80.1%vs81.3%，P＞0.05），但可以肯定，ROSE技術的優點包括可以減少EBUS-TBNA穿刺次數，在EBUS-TBNA無法明確診斷時及時采取其他診斷措施[9]，以及可以縮短學習時間[24]。

在該技術支持下，Yasufuku等[25]行EBUS-TBNA平均每站淋巴結穿刺2次；而在沒有ROSE技術支持的文獻報道中，每站淋巴結穿刺1～4次不等。在2011年Navani等[24]專門對EBUS-TBNA的學習曲線進行了分組比較，結果顯示請熟練掌握EUS-FNA的胃腸科醫師和ROSE技術支持下的病理科醫師進行指導可以縮短學習曲線，與無指導組相比明顯占優。

綜上所述，EBUS-TBNA是一種診斷結節病的安全、有效的微創新技術，與傳統氣管鏡檢查相比有著明顯的優勢，但尚不能取代傳統氣管鏡檢查的應用。ROSE系統的應用對減少EBUS-TBNA穿刺針數和縮短學習曲線有一定幫助，但對診斷率的提高有待進一步研究。

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