脫氧核苷酸鈉的臨床應用

陳勤奮

摘 要 脫氧核苷酸鈉是一種免疫增強劑，由自魚精蛋白或小牛胸腺中提取的脫氧核糖核酸經酶解制成，含脫氧核糖胞嘧啶核苷酸鈉、脫氧核糖腺嘌呤核苷酸鈉、脫氧核糖胸腺嘧啶核苷酸鈉和脫氧核糖鳥嘌呤核苷酸鈉，有片劑和注射劑2種劑型，臨床上主要用于肝炎、白細胞減少癥、特發性血小板減少性紫癜和再生障礙性貧血等的輔助治療。本文介紹脫氧核苷酸鈉的臨床應用概況。

關鍵詞 脫氧核苷酸鈉 肝功能不全 腎功能不全 病毒性心肌炎 白細胞減少癥

中圖分類號：R979.5 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2014）11-0011-04

The clinical application of sodium deoxyribonucleotide

CHEN Qinfeng*

（Department of Hematology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Sodium deoxyribonucleotide is an immunopotentiating drug and produced by zymolysis of deoxyribonucleic acid extracted from protamine or calf thymus containing sodium deoxyribose cytidylic acid， sodium deoxyribose adenine mononucleotide， sodium deoxyribose thymidylic acid and sodium deoxyribose guanosine monophosphate. Its preparation includes both tablets and injection of sodium deoxyribonucleotide， which are used as an adjuvant therapy for the treatment of hepatitis， leukopenia， idiopathic thrombocytopenic purpura and aplastic anemia. This review summarizes the clinical application of sodium deoxyribonucleotide in recent years.

KEY WORDS sodium deoxyribonucleotide； hepatic insufficiency； kidney insufficiency； viral myocarditis； leucopenia

基因以脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid， DNA）的化學形式存在于染色體上，是細胞內遺傳物質的結構和功能單位。組成DNA分子的基本單位是脫氧核苷酸，每個脫氧核苷酸由磷酸、脫氧核糖和含氮堿基組成，而堿基有腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶和胸腺嘧啶4種，故可構成4種不同的脫氧核苷酸，即脫氧腺嘌呤核苷酸（脫氧腺苷）、脫氧鳥嘌呤核苷酸（脫氧鳥苷）、脫氧胞嘧啶核苷酸（脫氧胞苷）和脫氧胸腺嘧啶核苷酸（脫氧胸苷）。以這4種脫氧核苷酸為活性組分的藥物脫氧核苷酸鈉（sodium deoxyribonucleotide）有片劑和注射劑（包括水針劑和凍干粉針劑）2種劑型，臨床上可用于白細胞減少癥、血小板減少癥、再生障礙性貧血和急、慢性肝炎等的輔助治療。

1 開發歷史

20世紀70年代，從小牛胸腺中提取出來的DNA被成功水解成脫氧核苷酸，用作生化材料。1974年，由上海牛奶公司開辦的上海長陽生化制藥廠將脫氧核苷酸制成了穩定的鈉鹽。1994年，上海長陽生化制藥廠生產的脫氧核苷酸鈉片劑通過專家評審，被上海市科委列入年度科技推廣項目。1998年，上海麗珠制藥有限公司兼并上海長陽生化制藥廠后開始直接從日本進口鮭魚提取DNA作為起始原料，將脫氧核苷酸鈉片劑的活性成分含量從50%逐漸提高到95%以上，并使該片劑的質量標準從地方標準上升至國家標準，成為這種藥物質量標準的起草單位。2010年2-9月，國家食品藥品監督管理局先后批準上海中西三維藥業有限公司、上海麗珠制藥有限公司、浙江國光生物制藥有限公司、蘇州新寶制藥有限公司和江蘇正大清江制藥有限公司生產的脫氧核苷酸鈉片劑上市，片劑規格為20 mg/片。2010年10月和2011年10月，國家食品藥品監督管理局又分別批準了北京賽生藥業有限公司（現為北京賽升藥業股份有限公司）生產的脫氧核苷酸鈉注射液和麗珠集團麗珠制藥廠生產的注射用脫氧核苷酸鈉上市，兩注射劑規格均為50 mg/支。

2 藥理作用

脫氧核苷酸鈉為具有遺傳特性的化學物質，與蛋白質結合后形成核蛋白，后者是生物體的基本物質。脫氧核苷酸鈉在個體的生長、繁殖、遺傳和變異等生理、生化功能方面起著重要作用，可通過核糖核酸控制蛋白質、尤其是某些關鍵性酶蛋白的合成，起協調體內一系列代謝的作用。因此，脫氧核苷酸鈉有促進細胞生長、增強細胞活力的功能以及改變機體代謝的作用。

3 臨床應用

3.1 治療肝功能不全

研究發現，脫氧核苷酸鈉對肝臟有以下作用：①提高細胞酶和生物電活性，保持肝細胞膜穩定性并增強肝臟的解毒功能；②促進肝細胞DNA的合成和分裂，抑制病毒復制，調節機體的免疫力，提高肝細胞的再生能力，促進肝功能恢復，增強肝臟的代謝功能，保持肝內環境的穩定性，避免肝臟衰竭；③直接補充核苷酸，減輕受損的肝臟負擔，恢復肝功能[1]。人體組織細胞可從細胞外液中直接攝取脫氧核苷酸類物質，從而幫助完成細胞增殖和分化。外源性地補充脫氧核苷酸鈉后，脫氧核苷酸類物質可廣泛分布于包括肝臟、骨髓在內的各組織和器官中，促進細胞修復。脫氧核苷酸鈉能減少肝臟炎癥反應對肝細胞的破壞，同時促進肝細胞的再生和合成；還可有效促進白細胞、血小板的分化和再生，有效治療肝硬化后脾功能亢進所引起的白細胞和血小板下降[2]。臨床上使用脫氧核苷酸鈉[3-4]或者再聯合α-干擾素[5-9]、還原型谷胱甘肽[2，10]、舒肝寧[11]、復方苦參[12]或甘草酸二銨[13]等治療各種肝功能不全以及脾功能亢進引起的白細胞和血小板減少，取得較好療效。經靜脈滴注脫氧核苷酸鈉50 mg治療小兒支原體肺炎合并的肝功能異常也取得了良好療效，且無明顯不良反應[14]。經靜脈滴注脫氧核苷酸鈉150 mg防治環磷酰胺沖擊治療導致的不良反應，發現可有效改善患者的胃腸道反應、肝功能、心肌酶譜和白細胞計數[15]。

3.2 治療腎功能不全

鑒于脫氧核苷酸鈉可能有促進腎小管上皮細胞再生和修復、從而促進腎臟細胞結構和功能恢復的作用，秦建華等[16]用其治療各種急性腎損傷，結果發現在治療期間，患者的少尿期持續時間、需要透析的例數及次數均明顯低于未用脫氧核苷酸鈉組；治療15 d后，兩組的血肌酐水平都明顯下降，但治療組的血肌酐水平下降幅度較對照組更為顯著，差異有統計學意義。郭齊等[17]進行的體外研究發現，脫氧核苷酸鈉具有抗腎臟細胞衰老和凋亡的作用，對腎臟有保護作用，其機制可能與抑制JAK2/STAT信號通路活化有關。

3.3 治療病毒性心肌炎

病毒性心肌炎是由病毒感染引起的局限性或彌散性心肌炎性疾病，其患者以兒童和40歲以下成人居多，發病機制包括嗜心肌病毒的直接損傷和病毒介導的免疫損傷兩個方面，而能促進心肌代謝的藥物可能對其有輔助治療作用[18]。曾智桓等[19]以脫氧核苷酸鈉聯合中西醫綜合治療方法與單用中西醫綜合治療方法各治療了44例成人病毒性心肌炎，發現脫氧核苷酸鈉組的總有效率優于對照組，差異有統計學意義。該研究作者認為，脫氧核苷酸鈉對心臟有以下作用：①減少氧自由基產生，減少中性粒細胞對血管內皮細胞的趨化作用，保護血管內皮細胞的完整性，防止細胞內鈣超負荷，對心肌細胞起到重要的保護作用；②擴張冠狀動脈，抑制血小板凝聚，增加心肌供氧量；③具有負性肌力和負性頻率作用以及降低心臟后負荷、減輕心臟對兒茶酚胺反應性等作用，使心肌耗氧量下降，減少三磷酸腺苷的消耗；④提高機體腺苷水平，激活腺苷受體，改善心肌細胞代謝。劉祖秋等[20]以脫氧核苷酸鈉聯合常規方法與單用常規方法各治療了30例兒童病毒性心肌炎，發現在臨床癥狀、心臟大小、心電圖表現和心力衰竭改善4個方面，脫氧核苷酸鈉組均明顯優于對照組，差異有統計學意義。楊燕華[21]以脫氧核苷酸鈉聯合中西醫綜合治療方法與單用中西醫綜合治療方法各治療了56例兒童病毒性心肌炎，發現脫氧核苷酸鈉組在臨床癥狀、心電圖表現和心肌酶譜改善方面均優于對照組，差異有統計學意義。楊博輝等[22]以脫氧核苷酸鈉干預大鼠心肌缺血，發現該藥對心肌缺血細胞損傷有修復作用，可減少心肌細胞凋亡和壞死，從而保護心肌細胞、減少心肌梗死面積。

3.4 治療白細胞減少癥

腫瘤放、化療會直接殺傷增殖細胞群、抑制或干擾中性粒細胞的代謝和分裂，是白細胞減少的最常見原因。當中性粒細胞減少或缺乏時，易發生嚴重的難以控制的感染。吳文忠等[23]以脫氧核苷酸鈉治療化療所致中性粒細胞減少，發現可減輕中性粒細胞減少程度、縮短中性粒細胞減少的持續時間和延遲化療的時間。楊麗型等[24]對雙側足三里穴位注射脫氧核苷酸鈉治療乳腺癌放、化療所致白細胞減少癥，發現與經靜脈滴注等劑量的脫氧核苷酸鈉相比，穴位內注射可更快地升高白細胞計數且維持時間也更長，同時還有改善化療所致消化系統不良反應的作用。梁月娜[25]以脫氧核苷酸鈉聯合重組人粒細胞集落刺激因子治療急性白血病化療后的粒細胞缺乏，發現此方案在至糾正粒細胞缺乏的時間和減少感染發生率等方面均優于單用重組人粒細胞集落刺激因子，差異有統計學意義。

3.5 促進創面愈合

樸宏鷹等[26]進行了一項經靜脈滴注脫氧核苷酸鈉或鹿瓜多肽治療以觀察燒傷創面愈合情況的對照研究，發現脫氧核苷酸鈉組患者的創面愈合時間較鹿瓜多肽組短，差異有統計學意義。該研究作者認為，脫氧核苷酸鈉具有以下作用：①促進成纖維細胞增殖；②對血管內皮細胞及角質形成細胞有促增殖作用；③能提高細胞周期蛋白B1和增殖細胞核抗原的表達，從而加快細胞增殖、促進創面愈合；④改善創面及周圍皮膚組織的血液微循環，促進局部新陳代謝并增強創面的免疫功能，為創面提供有利于細胞生長的生理環境。Jiang等[27]的研究證實，脫氧核苷酸鈉可以通過促進肉芽組織生長、表皮細胞遷移、局部創傷細胞蛋白質合成和增強細胞的抗感染能力而促進創面愈合。尹小川[28]以經靜脈內滴注脫氧核苷酸鈉干預術后Ⅱ類以上切口愈合，結果發現14 d時的完全愈合率、7 d時的遺留創面面積和完全愈合時間均獲明顯改善。范虹等[29]使用脫氧核苷酸鈉短期大劑量治療大鼠消化性潰瘍，發現可促進肉芽生長、黏膜成熟和成纖維細胞增殖，從而促進潰瘍面的黏膜重建和胃黏膜的愈合。

3.6 其他應用

因脫氧核苷酸鈉有促進細胞合成、增殖和組織修復功能，可促進機體能量和物質代謝、改善組織缺氧和調節機體免疫力等作用，故有研究者用其聯合α-干擾素治療單純皰疹性角膜炎并取得了良好療效[30]。扁平疣由人乳頭狀瘤感染所致。朱衛星[31]以脫氧核苷酸鈉聯合維A酸霜治療扁平疣，有效率達96.7%，而單用維A酸霜治療的有效率為76.7%，差異有統計學意義。孔暉等[32]使用脫氧核苷酸鈉輔助治療老年重度慢性阻塞性肺病急性發作，發現可減少年平均發作次數、抗菌藥物使用時間和住院時間，同時提高CD4+細胞計數以及免疫球蛋白A抗體和α1-抗胰蛋白酶水平等，提示長期使用脫氧核苷酸鈉可改善患者的肺功能。

4 不良反應

經靜脈滴注脫氧核苷酸鈉的不良反應主要為滴注過程中出現的一過性頭暈和低血壓[6，12，16，19，25，33-34]，減慢滴速后一般會獲緩解；其他不良反應包括輕度的間斷性發熱[14，32，35]、變態反應[36]、過敏性休克和皮疹[37]，對癥處理、甚至無需處理都可得到緩解。口服制劑尚未發現有關不良反應報道。

5 結語

脫氧核苷酸鈉制劑富含4種脫氧核苷酸成分，參與體內核酸代謝過程，能調節外周淋巴細胞功能，促進淋巴細胞分泌白介素-2和促進內源性干擾素合成；調節T細胞功能，提高自然殺傷細胞的細胞殺傷活性，增強機體的免疫應答；增強單核細胞的趨化及吞噬作用，抑制病毒復制；提高細胞酶活性和生物電活性，維持肝細胞膜穩定性，促進體內半胱氨酸、谷胱甘肽和輔酶A等重要物質的合成，提高肝臟的解毒功能，幫助肝功能恢復；能促進細胞生長，增強細胞活力。短期使用脫氧核苷酸鈉注射制劑治療肝腎功能不全、病毒性心肌炎已有不少臨床報道，療效較好，但是否需要序貫口服維持治療少有報道。另外，某些疾病如白細胞減少、血小板減少、再生障礙性貧血和肺功能不全等可能需要較長期的用藥，則口服制劑較靜脈制劑更有優勢。

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（收稿日期：2014-05-05）