比卡魯胺治療前列腺癌的臨床應用

楊愛琴+嚴偉民

摘 要 比卡魯胺是一種新型的非甾體抗雄激素藥物，內分泌治療是前列腺癌治療的主要手段。本文就比卡魯胺單藥治療前列腺癌、聯合化療治療前列腺癌及聯合放療或去勢手術治療前列腺癌的臨床療效作一綜述。

關鍵詞 比卡魯胺 前列腺癌 臨床療效

中圖分類號：R979.19 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2014）11-0058-03

Clinical application of bicalutamide in the treatment of prostate cancer

YANG Aiqin1， YAN Weimin2

（1. Shanghai Fudan Forward Pharmaceuticals CO. Ltd.， Shanghai 201111， China；

2. School of Pharmacy， Fudan University， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Bicalutamide is a non-steroidal anti-androgen drug. Endocrine therapy is the primary approach for the treatment of prostate cancer. This article introduces the clinical efficacy of bicalutamide monotherapy， in combination with chemotherapy， radiotherapy or orchiectomy in the treatment of prostate cancer.

KEY WORDS bicalutamide； prostate cancer； clinical efficacy

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性生殖系統常見的惡性腫瘤，發病率在全球范圍內呈上升趨勢，內分泌治療是主要的治療手段之一，已應用于各期前列腺癌。比卡魯胺（bicalutamide）屬于非甾體類抗雄激素藥物，化學名為N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基]-3-（4-氟苯硫酰基）-2-甲基-2-羥基丙酰胺，臨床上與黃體生成素釋放激素（LHRH）類似物或外科睪丸切除術聯合應用于晚期前列腺癌的治療。近年，隨著對比卡魯胺研究的不斷深入，其臨床應用也日益廣泛，現將比卡魯胺臨床應用研究進展作一概述。

1 比卡魯胺單藥治療前列腺癌的研究

何學酉等[1]采用隨機、平行、開放、對照的研究方案，符合入選和排除標準的受試者按照1：1的比例，隨機進入治療組和對照組。治療組：比卡魯胺片（商品名：康士得）150 mg，每日1片；對照組：醋酸戈舍瑞林植入劑 （商品名：諾雷得），每28 d在腹前壁皮下注射1次，每次3.6 mg，共3次，最初2周合用比卡魯胺片50 mg，每日1片。治療12周后，治療組和對照組血清前列腺抗原（PAS）的抑制率分別為62.18%和68.03%，兩組之間差異無統計學意義（P>0.05）；前列腺體積縮小率分別為36.23%和42.59%，兩組差異無統計學意義（P>0.05）。臨床應用顯示，在局部晚期、無遠處轉移的前列腺癌患者中，口服比卡魯胺片150 mg的總體安全性和耐受性良好，其近期治療效果與目前常規標準藥物去勢治療相似。

李寧忱等[2]采用隨機、開放、平行對照、多中心研究方法，以戈舍瑞林單獨藥物去勢為對照，觀察比卡魯胺片單藥口服治療局部晚期無遠處轉移前列腺癌的安全性和有效性。研究組28例患者口服比卡魯胺片150 mg，1次/d，共12周；對照組30例患者每4周接受戈舍瑞林3.6 mg前腹壁皮下注射1次，共3次，在第1次注射的同時給予比卡魯胺片50 mg口服，1次/d，用藥2周，以抑制初始效應。研究期間禁用其他對前列腺癌有影響的藥物。臨床研究結果顯示，比卡魯胺片150 mg單藥治療局部晚期前列腺癌的安全性和耐受性良好，患者PSA下降程度和前列腺縮小體積與單獨藥物去勢治療相似。比卡魯胺是一種新的治療局部晚期、無遠處轉移前列腺癌的安全、有效的方法。

2 比卡魯胺聯合化療治療前列腺癌的研究

比卡魯胺屬于非甾體類抗雄激素藥物， 可競爭性地與雄性激素受體結合，抑制雙氫睪酮進人細胞核，起到阻斷雄激素對前列腺細胞分裂的激活作用， 從而抑制前列腺癌細胞的生長。戈舍瑞林是一種促黃體生成素釋放激素的類似物。張小榮等[3]研究了比卡魯胺與戈舍瑞林聯用，間歇性與持續性治療晚期前列腺癌的臨床療效。治療方法：間歇治療組患者36 例， 同時給予比卡魯胺片50 mg，1次/d和戈舍瑞林3.6 mg， 1次/28 d，當患者PSA 值小于0.4 ng/ml 時，暫停服用比卡魯胺， 當患者PSA 值大于0.4 ng/ml時，重新開始服用比卡魯胺。持續治療組患者36例，同時給予比卡魯胺片50 mg， 1次/d和戈舍瑞林3.6 mg， 1次/28 d，不間斷治療。所有病例28 d為1個療程，每月查驗1次PSA 值，連續治療12個月。臨床研究顯示，比卡魯胺與戈舍瑞林聯合治療晚期前列腺癌，達到較好的治療效果，通過觀察其間歇性治療和持續性治療效果，沒有明顯差異（P>0.05）。牟紅云等[4]也報道，在臨床上使用戈舍瑞林聯合比卡魯胺間歇性與持續性治療晚期前列腺癌均能明顯控制前列腺癌的疾病進展，改善尿路梗阻與骨痛等癥狀，間歇性治療方案可以減少患者經濟支出，減輕藥物不良反應。

多西紫杉醇是紫杉類藥物家族的一員，通過加強微管蛋白聚合和抑制微管解聚作用，導致形成穩定的非功能性微管束，從而破壞腫瘤細胞的有絲分裂。楊宏等[5]采用比卡魯胺聯合多西紫杉醇加潑尼松化療治療去勢難治性前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC）。治療方法：26例CRPC患者每天口服比卡魯胺片50 mg或150 mg，PSA 有反應（PSA 有反應是指PSA下降程度大于或等于化療前基線水平的50%，并保持4～8周）。一個月后聯合化療，第1天靜脈滴注多西紫杉醇75 mg/m2，第1～21天口服潑尼松5 mg， 每日2次，21 d為1個周期，PSA 有反應并臨床癥狀緩解后停藥，PSA 再次升高和（或）再次出現臨床癥狀則再應用以上方法治療。結果26例CRPC患者中25例PSA 有反應或軟組織、骨轉移灶縮小或臨床癥狀改善，有效率為96.15%。比卡魯胺作為二線抗雄激素藥物聯合多西紫杉醇加潑尼松化療治療CRPC 的方法提高了患者的生存質量，延緩疾病進展，延長了生存期，臨床療效明顯，不良反應小，可作為晚期CRPC的治療選擇。

3 比卡魯胺聯合放療或去勢手術治療前列腺癌的研究

目前，采用近距離放療聯合內分泌治療前列腺癌，已取得一定的效果。內分泌治療藥物目前多采用非甾體類抗雄激素藥物聯合促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa），這種聯合雄激素阻斷（CAB）治療已被廣泛應用。比卡魯胺作為一種非甾體類抗雄激素藥物，目前采用50 mg/d口服方案與GnRHa聯用被廣泛應用于臨床。李青等[6]對近距離放療聯合比卡魯胺片150 mg單藥治療前列腺癌的療效進行了研究。治療方案：71例患者經過篩查按隨機數字表隨機分為兩組，其中單藥組（近距離放療+比卡魯胺片150 mg/d口服）34例，聯合藥物組（近距離放療聯合比卡魯胺片50 mg/d口服+戈舍瑞林3.6 mg，1次/28 d皮下注射）37例， 研究期間禁止使用其他對前列腺癌有影響的治療。結果表明， 在低危的前列腺癌患者中，使用比卡魯胺片150 mg/d方案的用藥時間與雙藥聯用比較，差異無統計學意義（P>0.05）， PSA平均抑制率差異無統計學意義（P>0.05）。而對于中、高危的前列腺癌患者，用藥時間二者差異有統計學意義（P<0.05），且PAS平均抑制率差異有統計學意義（P<0.05）。因此研究者建議， 對于前列腺癌聯合內分泌治療， 在用藥的選擇上，如果術前診斷為低危的患者，可以采用比卡魯胺片150 mg/d口服的治療方案， 其效果與目前標準藥物內分泌治療相似。而對于中、高危前列腺癌患者，從目前的觀察，仍采用比卡魯胺片50 mg/d+戈舍瑞林3.6 mg，1次/28 d作為內分泌治療的選擇較為妥當。

前列腺癌早期一般無任何特異癥狀，多數患者在體檢或其他疾病檢查中被發現，一旦出現癥狀而就醫往往已經進入晚期階段，給治療帶來一定的難度。王鋼等[7]采用雙睪丸切除術+比魯卡胺藥物口服治療晚期前列腺癌取得了較好效果。在連續硬脊膜外麻醉下，雙側睪丸白膜內剜除術10例，術后口服比卡魯胺片50 mg/d， 治療3個月，1個月復查PSA，3個月后復查血尿常規、肝腎功能、PSA、CT、MRI。本研究雖然沒有去勢+服用其他非類固醇藥物的病例隨機對比，但隨診的資料提示，血PSA下降明顯，而術前2例高位的PSA（10～50 ng/ml） 明顯下降至4 ng/ml以下，且持續時間較長，最高者達36個月以上。低位PSA者（3.5～10 ng/ml），服藥初期即逐漸下降，后降至0.1～0.15 ng/ml，顯示出現PSA緩解。

目前，眾多臨床學者推薦，直接采用去勢手術+抗雄激素治療，全方位阻斷來自睪丸（占70%）及腎上腺（占30%）的雄激素，阻斷雄激素的來源及抑制受體活化，減輕去勢綜合征的壓力，提高患者的生存質量和生存期。

孫宏斌和王加強等也報道，比卡魯胺聯合睪丸切除治療晚期前列腺癌有較好的臨床療效[8-9]。

4 結語

比卡魯胺作為一種新型的非甾體類抗雄激素，無其他內分泌作用，每日只需口服1次，不良反應較少，耐受性良好，是目前前列腺癌內分泌治療的首選藥物。單獨用比卡魯胺150 mg治療早期局限性前列腺癌，療效與藥物或手術去勢相近，能顯著提高患者的生活質量，易被患者接受。也可以在近距離放療和外部放療等放射療法前后應用，以獲得滿意療效。但臨床醫生在使用比卡魯胺治療前列腺癌時，須仔細閱讀說明書，正確使用該藥，尤其是對本品有過敏反應可能的患者及有中、重度肝損傷的患者應慎用。

參考文獻

[1] 何學酉， 洪寶發， 符偉軍， 等. 康士得（比卡魯胺）治療局部晚期無遠處轉移前列腺癌的療效及安全性研究[J]. 中國男科學雜志， 2007， 2l（12）： 49-52.

[2] 李寧忱， 袁建峰， 何學酉， 等. 比卡魯胺150 mg單藥與單獨藥物去勢治療局部晚期前列腺癌的隨機對照研究[J]. 中華泌尿外科雜志， 2009， 30（9）： 614-618.

[3] 張小榮， 陳 炳. 比卡魯胺聯合戈舍瑞林治療晚期前列腺癌療效觀察[J]. 海峽藥學， 2012， 24（5）： 101-103.

[4] 牟紅云， 張鑫圣. 戈舍瑞林聯合比卡魯胺間歇性治療晚期前列腺癌28例[J]. 醫藥導報， 2011， 30（4）： 464-466.

[5] 楊宏， 秦揚， 楊勇， 等. 比卡魯胺聯合化療治療去勢抵抗性前列腺癌的臨床分析[J]. 現代泌尿生殖腫瘤雜志， 2011， 3（6）： 338-340.

[6] 李青， 李明川， 王永興， 等. 近距離放療聯合比卡魯胺150 mg在前列腺癌治療中的應用[J]. 中國醫藥， 2013， 8（7）： 966-968.

[7] 王鋼， 夏安， 鐘光俊， 等. 雙睪丸切除+比卡魯胺聯合療法治療晚期前列腺癌[J]. 中國現代醫生， 2008， 46（18）： 131-132.

[8] 孫宏斌， 劉軍， 蘇江浩， 等. 康士得聯合睪丸切除治療晚期前列腺癌[J]. 臨床泌尿外科雜志， 2003， 18（8）： 483-484.

[9] 王加強， 王孟春， 孫文濤. 康士得治療晚期前列腺癌的臨床觀察[J]. 中國老年學雜志， 2006， 25 （8）： 972-973.

（收稿日期：2014-02-24）