原發性免疫性血小板減少癥的治療進展

王偉光+程韻楓

摘 要 原發性免疫性血小板減少癥是一種免疫介導的獲得性血小板減少所致出血性疾病，其患者外周血小板計數<100×109/L，但沒有引起血小板減少的明顯誘因或基礎疾病。近年來，隨著對此疾病發病機制的認識逐漸深入，在其治療方面也有了很多新的進展。

關鍵詞 原發性免疫性血小板減少癥 血小板減少癥 治療

中圖分類號：R554.6； R973 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2014）11-0015-04

Advances in the treatment of primary immune thrombocytopenia*

Wang Weiguang， Cheng Yunfeng**

（Department of Hematology， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Primary immune thrombocytopenia （ITP） is an immune-mediated acquired bleeding disorder characterized by isolated thrombocytopenia due to increased platelet clearance and/or impaired thrombocytogenesis， to which the peripheral platelet count in patients is less than 100×109/L， however， there is no obvious inducing factor or underlying disease resulting in thrombocytopenia. Much new progress has been made in the treatment of primary ITP in recent years with the deeply understanding of its pathogenesis.

KEY WORDS primary immune thrombocytopenia； thrombocytopenia； treatment

原發性免疫性血小板減少癥（immune thrombo-cytopenia， ITP）是一種免疫介導的獲得性血小板減少性疾病，其患者外周血小板計數<100×109/L，但沒有引起血小板減少的明顯誘因或基礎疾病。原發性ITP是較為常見的出血性疾病，年發病率為5 ～ 10例/10萬人，其中在育齡期女性中的發病率高于男性，在其他年齡段人群中的發病率則男、女性間沒有差異。原發性ITP可根據持續時間分為新診斷、持續性（持續時間3 ～ 12個月）和慢性（持續時間≥12個月）3類。在成人中，原發性ITP的典型病例一般為隱匿發病，病前無明顯的病毒感染或其他疾病史，病程為慢性過程。但在兒童中，84%的新診斷原發性ITP患者在發病前1 ～ 3周有急性上呼吸道或其他病毒感染史，部分發生在預防接種之后，起病急驟，可伴輕度發熱、畏寒，突然發生廣泛而嚴重的皮膚和黏膜紫癜、甚至大片瘀斑，一般病程短暫，至少有2/3病例的血小板計數會在6個月內自行恢復正常[1-4]。

原發性ITP的臨床表現是皮膚和黏膜出血，但不同患者的癥狀及體征差異很大，許多患者沒有癥狀或僅有輕微出血，只有部分患者有明顯的出血如消化道、廣泛的皮膚和黏膜或顱內出血。出血的嚴重程度部分與血小板減少的程度相關，但并非完全相關，其他一些因素如年齡、生活因素和尿毒癥等也與出血風險有關，在選擇治療方案時應予充分考慮。原發性ITP的典型發病機制是自身抗體致敏的血小板受到單核-巨噬細胞系統的過度破壞，近年來發現細胞免疫介導的血小板減少亦在原發性ITP的發病中起著重要作用，即其主要發病機制包括：①體液和細胞免疫介導的血小板的過度破壞；②體液和細胞免疫介導的巨核細胞數量和質量異常，導致血小板生成相對不足。因此，阻止血小板受到過度破壞和促使血小板生成已成為原發性ITP治療的兩種重要途徑[1，3]。

原發性ITP的治療應個體化。一般來說，對血小板計數>50×109/L且無出血傾向的患者可予觀察并定期檢查；對血小板計數為（20 ～ 50）×109/L的患者，則需視其臨床表現、出血程度及風險決定是否治療；對血小板計數<20×109/L的患者通常應予立即治療。出血傾向嚴重的患者應臥床休息、避免外傷，同時避免使用影響血小板功能的藥物。原發性ITP的治療目標是控制出血癥狀、減少血小板的破壞，以確保患者不因出血而發生危險[5-7]。目前常用的原發性ITP治療藥物（方法）見表1。

1 初始治療

1.1 糖皮質激素

糖皮質激素是原發性ITP的標準初始治療藥物，但使用過程中應注意其不良反應。一般選用潑尼松，亦可選用潑尼松龍或氫化可的松等非胃腸道給藥藥物。潑尼松治療的常用起始劑量為1 mg/（kg·d），有反應的患者的血小板計數在1周內開始上升、2 ～ 4周內達到峰值，穩定后可逐漸減量至5 ～ 10 mg/d維持治療，3 ～ 6個月后停藥，最長不超過1年。有70% ～ 90%的患者會獲得不同程度的緩解，其中15% ～ 50%患者的血小板計數能恢復正常。如治療4周后患者的血小板計數仍<30×109/L且升幅不足基礎值的2倍，則表明治療無效。使用短程地塞米松治療的方法為40 mg/d共4 d，有效率約85%。若患者的血小板計數在6個月內再次降至20×109/L以下，則可重復治療1次，然后使用潑尼松15 mg/d維持治療并逐漸減量。

1.2 大劑量經靜脈輸注用免疫球蛋白（intravenous immuneglobulin， IVIG）

IVIG能通過封閉單核-巨噬細胞上的Fc受體而阻止抗血小板抗體與血小板結合，治療方法為經靜脈滴注400 mg/（kg·d）連用5 d或1 000 mg/（kg·d）連用2 d，一般24 h內起效、1周后達到最大療效，有效率約75%，但其療效持續時間短，患者的血小板計數在1個月內便會降至原來水平。

1.3 抗D免疫球蛋白

抗D免疫球蛋白適用于Rh（D）陽性、脾未切除的原發性ITP患者，對有自身免疫性溶血性貧血的患者應避免使用，否則會加重溶血。使用抗D免疫球蛋白前需對患者進行血型檢查、直接抗球蛋白試驗和網織紅細胞計數檢查，其50 ～ 75 μg/kg治療可提高患者的血小板計數。但抗D免疫球蛋白為生物混合物血制品，臨床使用有一定的安全性風險，應慎用。

2 急診治療

對出血風險高或需急診手術治療的原發性ITP患者應即提高其血小板計數，推薦治療方法是使用糖皮質激素如大劑量甲潑尼龍（1 g/d共3 d）聯合IVIG治療，輸注血小板也有效。使用抗纖維蛋白溶解藥物氨甲環酸3次/ d、1 g/次或氨基己酸1次/（4 ～ 6）h、1 ～ 4 g/次（最大劑量24 g/d）可預防嚴重原發性ITP患者的反復出血。

3 二線治療

3.1 脾切除

脾切除術是治療原發性ITP的有效方法之一，作用機制是減少抗血小板抗體生成，應用指征包括：①經糖皮質激素和其他藥物治療無效且病程>6個月的患者；②糖皮質激素治療有效、但對糖皮質激素產生了依賴，停藥或減量后即復發或需較大劑量（>潑尼松30 mg/d）維持治療才能控制出血的患者；③對糖皮質激素治療有禁忌的患者；④有顱內出血傾向、藥物治療無效的患者。兒童患者、尤其是<5歲患者接受脾切除術后可能發生難以控制的感染。有條件時可在脾切除術前用同位素示蹤方法了解血小板被破壞的主要位置是否為脾臟。脾切除有效患者的出血會在術后迅速停止，血小板計數在術后24 ～ 48 h內開始提高，10 d左右達到峰值，有效率為70% ～ 90%，其中約60%的患者可獲得持續的完全緩解。

3.2 二線治療藥物

1）硫唑嘌呤，治療方法為1 ～ 3 mg/（kg·d）。

2）環孢素，治療方法為3 ～ 5 mg/（kg·d）、分2次口服，血藥濃度控制在100 ～ 200 ng/ml間，同時監測肝、腎功能。環孢素單用或再聯合潑尼松治療原發性ITP有效，但因不良反應而對部分患者不適用（如伴有腎功能不全的老年患者）。環孢素治療對一線治療失敗的患者的臨床好轉率約為80%，完全緩解率達42%。

3）環磷酰胺，屬免疫抑制劑，治療方法為口服1 ～ 2 mg/（kg·d）至少16周或每隔2 ～ 4周經靜脈給藥1次0.3 ～ 1 g/m2共1 ～ 3次，主要用于治療經糖皮質激素和（或）脾切除術治療無效的患者，反應率在24% ～ 85%間，毒性反應輕到中度。

4）長春堿，治療方法為每周注射1次1 ～ 2 mg共4次（總劑量≤6 mg），可使2/3患者的血小板計數出現持續1 ～ 3周的短暫提高。約50%的脾切除術后患者對長春堿治療有反應，但不能持續。

5）達那唑，治療方法為2 ～ 4次/d、200 mg/次，反應率約60% ～ 67%。

6）氨苯砜，治療方法為口服75 ～ 100 mg/d，可使對糖皮質激素治療無效的患者的脾切除術延遲長達32個月，但對脾切除術后患者的反應率低。

7）霉酚酸酯，治療方法為1 000 mg/d（自250 mg/d起用時3周以上逐漸滴定至），可使39%的難治性原發性ITP患者的血小板計數提高，但療效不能持續。一項回顧性分析發現，霉酚酸酯治療的總反應率為78%。

3.3 二線治療藥物研究進展

1）利妥昔單抗

利妥昔單抗為一種單克隆抗體，可與B細胞表面上的CD20抗原特異性結合，從而使B細胞溶解、消除反應性B細胞相關的自身免疫反應。此外，有關研究還顯示，利妥昔單抗能增加T細胞數量、阻止自身反應性T輔助細胞-1的活化和減少血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抗體的產生。臨床上試用利妥昔單抗二線治療原發性ITP已有5年多的歷史，其治療方法是每周1次經靜脈輸注375 mg/m2共4次，一般在4 ～ 8周內起效，有效率為60%，有效持續時間在2個月 ～ 5年間，完全緩解率約40%且大多可維持1年以上。利妥昔單抗小劑量（每周1次經靜脈輸注100 mg/m2共4次）治療也有效，但起效時間較長，最佳治療方法仍待以后研究的確定。近期研究表明，大劑量地塞米松聯合利妥昔單抗初始治療原發性ITP可獲高反應率。薈萃分析發現，對未作脾切除的成人原發性ITP患者，使用利妥昔單抗治療可以延遲進行脾切除術，甚至因患者達到完全緩解而可能避免進行脾切除術。但利妥昔單抗不應用于有活動性乙型肝炎的患者，長期安全性亦待觀察。

2）促血小板生成素（thrombopoietin， TPO）

內源性TPO由肝臟合成，通過提高骨髓巨核細胞數量、促進其分化和成熟來調節血小板的生成。在原發性ITP患者中，多數患者體內TPO水平相對不足，僅有少數患者體內的TPO水平升高。激活巨核細胞系前體細胞上的TPO受體可使巨核細胞數量增多和成熟、防止凋亡，從而增加血小板的生成。TPO的抗凋亡作用可能在原發性ITP的治療中發揮重要作用，因為此類患者雖骨髓巨核細胞及其前體細胞數量增加，但由于抗血小板抗體免疫球蛋白G的介導而易發生凋亡。重組人TPO的結構與人TPO的完全一致，其中沈陽三生制藥公司生產的重組人TPO能明顯提高血小板計數，且不良反應較少、患者耐受性較好。

3）TPO受體激動劑

TPO受體激動劑能刺激血小板生成，其中羅米司亭（romiplostim）和艾曲波帕（eltrombopag）已被批準用于治療那些對糖皮質激素、IVIG和脾切除術治療療效不佳的慢性成人原發性ITP患者。羅米司亭的治療方法是每周皮下注射1次1 ～ 10 ?g/kg；艾曲波帕是一種可口服的非肽類TPO受體激動劑，治療方法為25 ～ 75 mg/d。TPO受體激動劑治療脾切除術后患者的總有效率約為79%。

羅米司亭是一種人TPO類似物，由414個氨基酸組成，但與人TPO沒有同源序列，故免疫原性風險較低。在動物和人體中的研究發現，羅米司亭的療效存在劑量依賴性，單次皮下注射后在第5天起效、28 d后療效降低。大部分患者接受羅米司亭每周皮下注射1次1 μg/kg治療的療效非常好，且幾乎所有接受羅米司亭治療的患者都可停用或減量使用其他免疫抑制劑，需要緊急治療的患者數也較少。一項對未作脾切除患者的開放性研究證實，羅米司亭治療的無效（定義為血小板計數<20×109/L、出血或需進行脾切除術）率很低。

艾曲波帕是一種小分子、非肽結構的TPO擬似物，與人TPO沒有同源性，沒有免疫原性。艾曲波帕與TPO受體的跨膜區域而非結合位點結合，故不會與人TPO競爭結合位點，作用結果是產生一個疊加效果。艾曲波帕為口服制劑，其藥代動力學性質呈線性和劑量依賴性，半衰期為21 ～ 30 h，初始治療劑量為每天1次50 mg。多價陽離子如鈣、鋁、鎂和鋅離子會降低艾曲波帕的吸收，故若患者的食物或使用的其他藥物中含有這些物質，則4 h內不應服用艾曲波帕。

與安慰劑相比，艾曲波帕治療能提高血小板計數且減少需要緊急治療的患者數。艾曲波帕治療的此療效與是否已作脾切除無關。一項試驗證實，艾曲波帕治療使血小板計數>50×109/L并持續6周的患者比例為59%，而安慰劑組的此指標值只有16%。在這項開放性試驗的擴展期研究中，86%患者的血小板計數>50×109/L，且在用藥過程中至少有50%的時間能維持這一療效。經過5年多的對使用羅米司亭或艾曲波帕患者數據的收集和分析，發現TPO受體激動劑的耐受性良好，能降低緊急事件的發生及抑制免疫反應。使用羅米司亭治療的不良反應包括頭痛、鼻咽炎和疲勞，服用艾曲波帕治療的不良反應主要為惡心和嘔吐。

使用羅米司亭或艾曲波帕治療也可能導致血栓栓塞性事件，這是長期使用這類藥物治療時需要考慮的一個問題。血小板計數的增加與血栓形成沒有相關性，但臨床上還是推薦血小板計數應控制在（50 ～ 100）×109/L，以期減少血栓形成風險。

使用TPO受體激動劑長期刺激巨核細胞需要面臨的另一個問題是骨髓纖維化。這一點已在小鼠模型中得到明確證實，患者使用羅米司亭后出現可逆性的骨髓網狀纖維增加也有報道。使用TPO受體激動劑治療平均為2.7年后可致患者骨髓中的網硬蛋白明顯增加。幸運的是，因骨髓中不存在膠原蛋白，故此時患者的骨髓功能仍正常，也沒有染色體等異常。

肝功能不全患者使用艾曲波帕時應考慮到該藥的肝毒性并減少用藥劑量，必要時及時停藥。艾曲波帕治療的其他不良反應包括白內障、已有白內障的惡化以及引起晶狀體改變等。TPO受體激動劑不能用于妊娠期或哺乳期婦女。TPO受體激動劑的最佳治療時間不明，停藥后的復發率也較高。

4）阿侖珠單抗（alemtuzumab）

阿侖珠單抗可用于治療嚴重的難治性原發性ITP，但因可導致嚴重的、甚至危及患者生命的免疫抑制，故需同時給予長期的預防性抗真菌、抗細菌和抗病毒治療。

5）自體或異體造血干細胞移植

造血干細胞移植僅被用于經使用其他治療方法治療無效的嚴重慢性難治性原發性ITP患者。

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（收稿日期：2014-05-05）