促紅細胞生成素對缺血再灌注損傷心肌保護作用的研究進展

龐靖

摘要：

心肌缺血屬于心血管疾病中常見病種，可嚴重影響患者的微循環系統及心肌健康情況。臨床治療多利用促紅細胞生成素（EPO），且其在針對貧血及心血管疾病治療效果顯著。本文就EPO在患者缺血再灌注過程中，參與的心肌保護作用情況進行綜合分析，根據當前的具體研究現狀整理并指導臨床實際操作及應用，提高心血管疾病的診治水平。

關鍵詞：促紅細胞生成素； 心肌缺血； 再灌注； 心肌保護； 進展

【中圖分類號】

R749.053 【文獻標識碼】B 【文章編號】1002-3763（2014）05-0034-01

心肌缺血患者在臨床治療過程中多采用經皮冠狀動脈介入再灌注，此過程中可能會對患者的心肌功能產生各種損傷情況，引起各種較為嚴重的并發癥，嚴重影響患者的生活質量及治療效果^[1]。臨床對患者行再灌注治療過程中多采用促紅細胞生成素，抑制其細胞的凋亡、氧化并促進心血管的生成，以保護并改善患者的心肌功能，對患者的治療情況起著一定的輔助作用。

1促紅細胞生成素（EPO）的生物學特征

促紅細胞生成素是一種由人體腎、肝臟所分泌的激素形態物質，作為細胞因子作用于骨髓造血微環境，有效促進血紅細胞生成，可歸類于集落刺激因子^[2]。促紅細胞生成素的分子量為34KD，由165個氨基酸殘基結合形成循環動態，其生物活性基礎為多位數的半胱氨酸之間作用形成的二硫鍵，二硫鍵如果遭到損壞，或烷基化半胱氨酸巰基則會影響甚至喪失促紅細胞生成素的生物活性。

促紅細胞生成素中的受體基因為19號染色體的短臂24區位置，存在507個氨基酸殘基與1個類型1跨膜蛋白域，氨基酸殘基中的前24個組成一個信號肽，后236個內域與223個外域連同1個信號肽組成跨膜域^[3]。促紅細胞生成素的受體關鍵分化功能域，由Trp-Ser-X-Trp-Ser近膜結構和半胱氨酸殘基共同作用，受體胞內域由兩個保守區（BOX1、BOX2）組成，無酪氨酸激酶活性。

促紅細胞生成素受體復合體的工作模型，基本為促紅細胞生成素二聚化單體后，通過蛋白結合聯合促紅細胞生成素中的介導信號傳導是對心肌保護的關鍵作用，主要通過促紅細胞生成素受體復合體的工作模型。磷酸化酪氨酸分子被胞內蛋白Src同源2區引致受體，激活信號傳導域轉錄激活因子-5^[4]。此系列細胞運動導致目標細胞發生系列反應并由G1期過渡至S1期，持續30min促紅細胞生成素介導信號傳導后，磷酸化受體結合SH-PTP1中SH2區完成傳導。

2EPO對心肌缺血患者行再灌注損傷的心肌保護作用

2.1 EPO的抗凋亡作用：

心肌缺血患者在行再灌注治療過程中多出現各種細胞凋亡情況，嚴重損傷其心功能并造成心肌梗死等癥狀。經相關研究發現，患者在治療過程中的抗凋亡情況直接影響其灌注損傷程度^[5]。其中EPO的生理效應可作為抗凋亡的的基礎，針對促紅細胞生成素受體（EPO-R）具有一定的作用效果，組織未成熟的紅細胞的凋亡，并誘導各種不同的信號轉導途徑。經研究發現發現，EPO主要是通過激活JAK2-STAT5及MAPK的信號傳導途徑的激活，調節人體內部的細胞增殖情況^[6]。即EPO與EPO-R之間的相互作用有效抑制促凋亡蛋白及Caspase酶家族，在對凋亡信號的途徑中抑制其激活作用，對凋亡信號過程中的下傳信息進行阻斷作用。

2.2 EPO的抗氧化作用：

EPO可在短時的灌注及預處理過程中實現抗脂質的過氧化作用，減少氧自由基（SOD）的同時減輕心肌損傷情況。實驗室通過對臨床模型實現腹腔注射，研究過程中顯示EPO能夠有效增加SOD的活力，降低MDA的含量，同時反映患者受氧自由基的攻擊程度降低^[7]。心肌細胞凋亡過程中以氧化應激作為重要的介導因素，而EPO可抑制生成氧自由基的情況，成為有效的抗氧化機制。抗凋亡蛋白能夠阻止線粒體的破壞，而PKB阻止其極化現象，兩者同時作用可有效阻止釋放細胞色素C，穩定線粒體及完成呼吸鏈以抑制氧自由基。EPO可通過間接減輕Bcl-XL、Bcl-2等對鈣的超載情況，增加線粒體外排的同時穩定pH及細胞鈣，減少氧自由基生成。

2.3 EPO的其它作用：

EPO在再灌注損傷心肌作用中可有效促進血管新生作用，使其提前12-24h完成。EPO保持患者血管中內皮細胞的完整性，促進新毛細血管的發生及形成，有效恢復患者的心功能并保護其心室內的重構情況。有研究資料表明EPO可增加上皮細胞間質金屬蛋白酶-2的生成情況，促進接到早期及晚期血管的形成，其發生的可能原因是EPO將內皮祖細胞與骨髓相互分離^[8]。

EPO可有效減少炎性細胞的浸潤及致炎因子的釋放，完成治療過程的抗炎效果。EPO的預處理可有效抑制心肌細胞及基因的表達，抑制中性粒細胞的浸潤作用，調節NF-kB及髓過氧化物酶的活性以完成抗炎過程，有效預防心肌梗死情況。

臨床根據急性MI患者的用藥情況進行相關性的研究，直接對患者予以患者300μg的darbepoetinα，發現其紅細胞狀況并未出現明顯差別，但其內皮祖細胞明顯增多，未出現其他明顯的不良反應及副作用情況^[9]。說明其使用過程具有良好的耐受性及安全性，可有效降低患者的出現心肌梗死概率，其主要與作用過程中的凋亡抑制及保存心肌細胞的能力代謝及APT相關。

3促紅細胞生成素（EPO）給藥時機與劑量

促紅細胞生成素的實際應用中，需要注意給藥時機與劑量的合理控制，以促進其對心肌保護的作用效果，在缺血前后與再灌注過程中的給藥兩個給藥階段需要格外注意時機控制。常規來說，促紅細胞生成素的首次靜脈注射劑量應持較低劑量，約在50-100IU/kg，3次/w，在持續4w靜脈注射中觀察患者的血細胞比容、網狀紅細胞計數以及血紅蛋白水平。若以上各指標水平未觀察到有效的改善，則可根據患者實際情況逐量遞增，持續觀察各指標改善情況，若血細胞比容任何2w內增加比例>4%，達到30-33%，或觀察血紅蛋白水平達到100-120g/L，則體現其作用達到，可逐漸減少劑量。相關研究證明，抗缺血再灌注損傷中的治療中，可進行促紅細胞生成素單次給藥1000-5000U/kg，可有效達到心肌保護作用。

4促紅細胞生成素（EPO）應用注意事項

促紅細胞生成素在缺血再灌注損傷的心肌保護中，存在許多需要注意的問題與不良反應，比如血壓升高與心悸，偶爾會出現皮疹、瘙癢、痤瘡等皮膚不良反應，眩暈、惡心、嘔吐等腸胃不良反應，與COT、GPT、血鉀升高、發熱等并發癥^[10]。促紅細胞生成素應用中需要排除血液透析、白血病、病毒感染、鉛中毒患者，以及藥物過敏與變態反應體質者，同時，治療中還需要嚴格檢測患者的各項血壓指標與血管的栓塞情況，及時予以血壓控制藥物與肝素藥物。促血紅細胞生成素在缺血再灌注損傷治療中，還需時刻關注患者的血液營養情況，若出現缺鐵則需及時補鐵，使患者血液中轉鐵蛋白飽和度≥20%。

5結語

隨著國內促紅細胞生成素治療的實驗研究進展，許多學者認為促紅細胞生成素不僅可以促進紅細胞存活、分化、增值，更能夠保護細胞因子在器官缺血再灌注與炎癥中的損傷情況，促進心肌保護作用，減少心肌壞死面積，提高恢復效率。但上述學說基礎均在動物實驗中，因此，促血紅細胞生成素對缺血再灌注心肌保護的臨床效果還需進行進一步研討，對機制與劑量系統分析，作為重點研究方向。

參考文獻

[1] 吳錦波 .促紅細胞生成素對缺血再灌注損傷心肌的保護作用[J].當代醫學，2011，17（25）：25-27.

[2] 張樹風 .促紅細胞生成素在心血管疾病中的作用研究進展[J].心血管病學進展，2012，33（3）：407-410.

[3] 蔡智慧 .促紅細胞生成素對大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護機制[J].中國醫療前沿，2012，7（6）：11-12.

[4] 李公任 .促紅細胞生成素對兔心肌缺血再灌注損傷的保護作用[J].四川醫學，2012，33（4）：589-590.

[5] 龐英 .促紅細胞生成素對兔心肌缺血/再灌注損傷保護作用的研究[J].中華臨床醫師雜志，2012，6（5）：1125-1128.

[6] 王娜娜 .促紅細胞生成素對缺血再灌注心肌HSP70及ERK1/2表達的影響[J].中國醫科大學學報，2012，41（9）：788-794.

[7] 束金蓮 .重組人促紅細胞生成素對3T3-L1脂肪細胞促紅細胞生成素受體表達及下游信號通路的影響[J].上海交通大學學報（醫學版），2012，21（4）：1349.

[8] 張秋月 .促紅細胞生成素對缺氧缺血性腦損傷保護作用機制的研究[J].哈爾濱醫科大學學報，2012，46（6）：457-458.

[9] 陳曉晴 .促紅細胞生成素對缺氧缺血性腦損傷新生大鼠腦組織存活素表達及神經細胞凋亡的影響[J].實用兒科臨床雜志，2011，26（2）：1214.

[10] 韓志剛 .促紅細胞生成素及其受體在非小細胞肺癌中的表達及其與微血管密度的相關性[J].中華腫瘤雜志，2012，34（8）：245-247.