阿德福韋酯聯合補腎丸治療慢性乙型病毒性肝炎療效及其對腎功能的影響

顏春暉 杭州市余杭區第一人民醫院感染科 杭州 311100

阿德福韋酯聯合補腎丸治療慢性乙型病毒性肝炎療效及其對腎功能的影響

顏春暉 杭州市余杭區第一人民醫院感染科 杭州 311100

慢性乙型病毒性肝炎；腎小球濾過率；阿德福韋酯；補腎丸

阿德福韋酯屬單磷酸腺苷磷酸核苷酸類似物，是阿德福韋的前藥，可競爭性抑制乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）多聚酶，并中止HBV-DNA鏈的延長。目前，阿德福韋酯已經廣泛應用于慢性乙型病毒性肝炎的抗病毒治療，是拉米夫定等耐藥后首選的挽救治療藥物。該藥在大劑量使用時，可出現明顯的腎毒性，主要包括腎小管壞死和Fanconi綜合征[1]，超微結構可觀察到近端腎小管內線粒體異常[2]。雖然，慢性乙型病毒性肝炎的治療中，阿德福韋酯劑量比較小，腎毒性明顯減輕，但在特定人群（年齡大者或者有基礎腎病者）中，長期使用阿德福韋酯造成的腎損害仍時有報道[3-4]。筆者應用阿德福韋酯抗病毒同時聯合自擬補腎丸治療慢性乙型病毒性肝炎，觀察其對患者腎功能的影響，報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 2010年1月—2010年12月本院感染科收治慢性乙型病毒性肝炎85例，按隨機方法分為觀察組50例，男35例，女15例，年齡52～61歲，平均（56.5±4.5）歲；病程3～15年，平均（7.9±4.01）年；對照組35例，男25例，女10例，年齡53～60歲，平均（56.5±3.5）歲；病程5～14年，平均（8.1±4.2）年；兩組性別、年齡、病程等資料比較差異有無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2納入標準 ①符合《慢性乙型肝炎防治指南》中慢性慢性乙型病毒性肝炎診斷標準；②因老年患者服用阿德福韋酯出現腎功能損害者較年輕患者更為常見，因此選擇年齡50～65歲；③HBeAg陽性；④HBV-DNA 105～107copies/mL，且在6個月內出現過谷丙轉氨酶升高在正常參考值上限的1.5～5倍。排除標準：①影像學檢查發現可疑病灶者；②既往AFP持續升高或AFP＞100μmol/L者；③有肝硬化失代償表現者；④合并基礎腎病，血肌酐＞130μmol/L者；⑤合并HCV、丁型病毒肝炎、HIV感染、自身免疫性肝病或其他活動性肝病者；⑥使用免疫抑制劑或免疫調節劑、細胞毒性藥物者。

2 治療方法

對照組給予口服阿德福韋酯膠囊10mg，1天1次，總療程48周，對治療24周時應答不佳者加用拉米夫定片，1次100mg，1天1次。治療組在對照組治療的基礎上加用補腎丸（六味地黃丸加黃芪、當歸、丹參等制成丸劑），1次5g，1天2次?？偗煶?8周。

觀察指標：兩組均每3個月進行1次生化及病毒學指標檢測，主要觀察血丙氨酸轉氨酶（ALT）、肌酐（creatinine，Cr）、HBV-DNA以及耐藥、變異等情況；采用簡化腎臟病飲食改良公式[5]（aMDRD）計算腎小球濾過率評估值（evaluate glomerular filtration rate，eGFR），腎功能輕度受損[6]定義為60mL/min≤eGFR≤90mL/min。

統計學方法：應用PASW Statistics 18統計軟件，組內治療前后比較采用配對t檢驗，組間差異比較采用成組t檢驗；計數資料采用χ2檢驗。

3 治療結果

3.1病毒學應答評價標準 完全應答為HBVDNA＜103copies/mL；部分應答：未達到HBV DNA＜103copies/mL，但與基線相比HBV-DNA水平下降≥102copies/mL。

3.2兩組病毒學應答情況 兩組治療48周時ALT復常率、HBV-DNA轉陰率均達到100%，差異無統計學意義（P＞0.05），兩組至治療結束時均未出現病毒變異等情況。治療前后觀察組ALT由（379.6± 200.86）U/L下降至（22.9±10.27）U/L，HBV-DNA由（3.33±4.57）×106copies/mL降至低于檢測值（＜103copies/mL），差異有統計學意義（P＜0.05）。對照組治療前后ALT由（385.9±203.65）U/L下降至（23.6± 11.54）U/L，HBV-DNA由（4.21±2.89）×106copies/mL降至低于檢測值（＜103copies/mL），差異有統計學意義（P＜0.05）。

3.3兩組治療前后Cr、eGFR比較 治療48周時，對照組平均Cr 0.94mg/dL，較治療前升高0.04mg/dL（P＜0.05），觀察組平均Cr 0.78mg/dL，較治療前下降0.10mg/dL（P＜0.05）；治療期間，兩組均未觀察到Cr較治療前升高＞0.50mg/dL。治療48周時，對照組平均eGFR135.2mL/min，較治療前降低2.5%（P=0.000），而觀察組eGFR平均150.6mL/min，較治療前升高11.3%（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后Cr、eGFR比較（）

表1 兩組治療前后Cr、eGFR比較（）

注：與對照組比較，△P＜0.05

?

4 討論

阿德福韋酯在體內能快速轉化為阿德福韋，主要經腎臟排除體外，作用于近曲小管，影響其吸收功能。其病理改變主要累及近端腎小管，腎小球病變輕，超微結構改變主要是線粒體的大小、形態、結構出現異常。阿德福韋酯腎損主要出現在大劑量服用和長期服用的患者中，腎功能損害常表現為輕度SCr升高，在減少用量或停止用藥后腎臟功能可迅速恢復正常[7-8]。

慢性腎炎按中醫辨證常可分為肺腎氣虛、脾腎陽虛、肝腎陰虛、氣陰兩虛四型，據筆者臨床觀察，與阿德福韋酯副作用相關的腎損患者大部分表現為肝腎陰虛和氣陰兩虛兩種證型。自擬補腎丸以六味地黃丸為基礎方，加黃芪、丹參、當歸、枸杞等。六味地黃丸乃滋補腎陰基本方，其三補三瀉肝脾腎三臟并補，且補中兼顧瀉邪，實為補腎之良方?！冻煞奖阕x》認為此方“大補肝脾腎三臟，真陰不足，精血虧損等證”，“用補兼瀉邪，邪去補乃得力”，“乃王道之方也”。丹參為活血化瘀要藥，黃芪具有補氣升陽、利水消腫功效。諸藥配伍共奏滋補肝腎、益氣活血作用。

研究表明，六味地黃丸能改善健康老年人的腎濃縮和腎小管重吸收功能[9]。黃芪能增加腎組織的NO水平，減少氧自由基，抑制腎小管上皮細胞的凋亡[10]。黃芪與當歸合用能上調SFKP-I表達，抑制βcatenin活性，延緩腎小管病變，從而保護腎臟功能[11]。丹參具有抗血栓形成，改善微循環，提高機體組織的攜氧能力，并且對腎成纖維細胞的增殖有抑制作用[12]。

本組結果顯示，兩組抗病毒治療后，無論肝功能的復常還是病毒學的應答方面，都無明顯的差異。說明補腎丸對阿德福韋酯無拮抗作用，安全性良好。對比兩組CR水平在基線時均小于正常上限值，同時兩組CR變化幅度均較小，可見CR作為評估腎臟功能的指標，有一定的局限性。而采用GFR評估腎功能受損情況則更準確[13]，aMDRD公式目前在評估腎小球濾過率中應用廣泛，可發現早期、輕度的腎功能下降。本研究中觀察組eGFR在治療后明顯上升，而對照組eGFR降低（P＜0.05）。表明在服用阿德福韋酯抗病毒治療過程中，應注意監測肌酐、腎小球濾過率等，以便早發現、早處理。

［1］Kahn J，Lagakos S，Wulfsohn M，et al.Etficacy and safety of adefovir dipivoxil with antiretroviral therapy：a randomized controlled trial［J］.JAMA，1999，282（24）：2305-2312.

［2］Brinkman K，ter Ho～tede HJ，Burger DM，et al.Adverse effects ofreverse transcriptase inhibitors:mitochondrial toxicity as common pathway［J］.AIDS，1998，12（14）：1735-1744.

［3］Marcellin P，Chang TT，Lim SG，et al.Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis Be antigen-positive chronic hepatitis B［J］.NEngl J Med，2003，348（9）：808-810.

［4］Gane E，Deray G，Piratvisuth T，et al.Renal function of chronic hepatitis B（CHB）patients improves with telbivudine treatment［R］.Thailand，Bangkok：APASL，2011.

［5］Levery AS，Coresh J，Greene T，et al.Expressing the modification of Diet in renal disease study equation for estimatin glomerular filtration rate with standardized serum creatinine values［J］.Clin Chem，2007，53（4）：766-772.

［6］Castro AF，Coresh J.CKD surveillance using laboratory data from the opulation-based National Health and Nutrition Examination Survey（NHANES）［J］.Am J Kidney Dis，2009，53（3 Suppl）：S46-55.

［7］Fontana RJ.Side dffects of long-term oral antiviral therapy for hepatitis B［J］.Hepatology，2009，49（5 Suppl）：S185-195.

［8］Xun L，Cheng W，Hua T，et al.Asscssing glomerular filtration rate（GFR）in elderly Chinese patients with chronic kidney disease（CKD）：a comparison of various predictive dquations［J］.Arch Gerontol Geriatr，2010，51（1）：13-20.

［9］黃世超.六味地黃丸對健康老年人腎小管作用的觀察［J］.中華老年醫學雜志，1992，12（6）：37.

［10］潘鵬，郭濤，馬生超，等.黃芪對大鼠缺血再灌注腎組織細胞凋亡的影響［J］.江蘇大學學報，2009，19（6）：485.

［11］段興旺，方敬愛，張曉東，等.益腎膠囊對糖尿病腎病大鼠腎小管間質Sfrp-1表達的影響［J］.中國中西醫結合腎病雜志，2012，13（4）：295.

［12］張國強，葉任高.丹參對狼瘡性腎炎成纖維細胞增殖、凋亡及c-myc蛋白表達的影響［J］.

中西醫結合雜志，1997，17（8）：473-475.

［13］Gane E.Treatment of decompensated HBV-cirrhosis：results from 2-years randomized trial with telbivudine or lamivudine［R］.Austria，Bienna：EASL，2010.

修回日期：2013-10-28

2013-08-08