吸煙對利培酮藥代動力學及療效的影響

曹民佑

（中山市第三人民醫院康復科，廣東 中山 528451）

利培酮是目前應用最廣泛的非典型抗精神病藥物之一［1］。9-羥利培酮為利培酮在體內具有藥理活性的代謝產物，且二者的藥代動力學均具有較大的個體差異性［2］。本研究旨在通過對利培酮及9-羥利培酮進行血藥濃度測定，研究利培酮藥代動力學特點，探討吸煙對其穩態濃度的影響及血藥濃度與臨床療效之間的關系，為臨床合理用藥提供參考和依據。

1 資料和方法

1.1 研究對象

符合中國精神疾病分類方案與診斷標準第3版（CCMD-3）精神分裂癥診斷標準的中山市第三人民醫院2011年7月至2012年12月90例住院患者。入選及排除標準：入組前6周內未服用長效抗精神病藥物；入組前1周內未接受過抗精神病藥物治療或服用影響利培酮血藥濃度的抑制劑或誘導劑；吸煙者符合煙齡大于1年且每日吸煙量不少于10支的要求；排除嚴重的軀體疾病及實驗室檢查有明顯異常患者。取得被試者知情同意。

對30例患者進行藥代動力學研究（藥代動力學研究組）：患者年齡20～50歲，平均29.16歲，其中男性20例（男性組），包括吸煙者10例（吸煙男性組），非吸煙者 10例（非吸煙男性組）；女性 10例（均為非吸煙者，非吸煙女性組）。對60例患者進行血藥濃度測定及臨床療效研究：患者年齡16～53歲，平均28.17歲，其中男性42例（非吸煙者20例），女性18例（均為非吸煙者）。

1.2 給藥方案

給予利培酮片（商品名：維思通，西安楊森制藥有限公司生產，批號：110412555，規格：1 mg·片－1）單藥治療，2周內逐漸加至固定常規劑量4 mg·d－1，于早晨7時和下午5時分別服用，連服8周。治療過程中可合并小劑量苯二氮卓類藥物改善睡眠，同時視情況給予適量苯海索或普萘洛爾對抗不良反應。

1.3 血樣采集及血藥濃度測定

所有患者均于治療前及治療后第2、4、6、8周末晨7時前分別抽取靜脈血5 mL。藥代動力學研究組患者于服藥第2、4、6、8周末晨7時服藥前和服藥后第 3、5、7、9、14 h 分別抽靜脈血 5 mL。

采用反相高效液相色譜法測定利培酮及9-羥利培酮血藥濃度［3］［利培酮在 3.0～96.0 μg·L－1濃度范圍內，9-羥利培酮在 5.0～160.0 μg·L－1濃度范圍內，均具有良好的線性關系（r＞0.99）］。

1.4 臨床療效和藥物不良反應評定

分別采用簡明精神病癥狀評定量表（BPRS）、陽性和陰性癥狀量表（SAPS、SANS）和副反應量表（TESS），于治療后第2、4、6、8周評定患者的臨床療效和藥物不良反應。

1.5 統計學方法

應用SPSS17.0軟件進行統計分析，治療前后療效評分的比較以及血藥濃度與臨床療效的相關性采用Spearman相關分析檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 吸煙對利培酮和9-羥利培酮藥代動力學、穩態濃度的影響

1）吸煙男性組的利培酮和9-羥利培酮的消除速率較非吸煙者快［消除速率常數（K）更高］，且其消除半衰期（T1/2）較短，達峰濃度（Cmax）和第 2周末穩態濃度谷值均較低（P＜0.05 或 P＜0.01）。 2）非吸煙女性組利培酮和9-羥利培酮的Cmax及第2周末穩態濃度谷值稍高于非吸煙男性組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。 見表 1。

表1 利培酮、9-羥利培酮藥代動力學參數、第2周末穩態濃度谷值的比較 x±s

2.2 血藥濃度與臨床療效及不良反應的關系

60 例患者第 2、4、6、8 周末的利培酮、9-羥利培酮血藥濃度及利培酮+9-羥利培酮的總濃度，與BPRS、SANS和SAPS的減分率無明顯相關性（P＞0.05）。以治療8周BPRS總分減分率≥25%為界，劃分有效組和無效組進行血藥濃度比較，結果見表2。無效組占樣本的20%（12例）,其利培酮及利培酮+9-羥利培酮血藥濃度低于有效組（P＜0.05），無效組中吸煙者占半數（6例）。第4、6、8周末的利培酮血藥濃度及利培酮＋9-羥利培酮總濃度與 TESS增分值呈正相關（r=0.42～0.62，均 P＜0.01）。 利培酮血藥濃度＞20 μg·L－1及利培酮＋9-羥利培酮總濃度＞60 μg·L－1患者的 TESS 評分為（6.38±1.25）分，顯著高于利培酮血藥濃度＜20μg·L－1及利培酮+9-羥利培酮＜60 μg·L－1患者的評分［（5.27±0.72）分］。

表2 有效組與無效組治療第8周末的血藥濃度比較,ρ/（μg·L-1）

表2 有效組與無效組治療第8周末的血藥濃度比較,ρ/（μg·L-1）

組別 n 利培酮 9-羥利培酮 利培酮+9-羥利培酮有效組 48 5.80±2.38 36.0±14.2 31.8±6.58無效組 12 1.89±0.32 12.6±9.4 13.49±3.72 P＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

本研究結果顯示，在相同給藥劑量下，非吸煙者男、女之間的藥代動力學參數差異無統計學意義，但非吸煙者與吸煙者在藥代動力學參數K、T1/2、Cmax和穩態濃度間差異均有統計學意義，吸煙者體內藥物消除速率高于非吸煙者，導致其體內利培酮血藥濃度降低。這與Haring等［4］報道的吸煙者體內利培酮血濃度下降相一致。利培酮在體內經過CYP2D6、CYP3A4氧化代謝，其中 CYP2D6為其代謝主要參與酶［5］，煙草中含有的芳烴化合物及尼古丁為較強的CYP2D6和CYP1A2酶誘導劑［6］，因此吸煙加速了利培酮在體內的代謝。有研究［6-7］已證實，吸煙致使一些抗精神病藥如氯丙嗪、氟哌啶醇的代謝加快。吸煙與否對患者的療效和治療費用將產生一定影響，是精神分裂癥患者在治療過程中應納入考慮的一項重要因素。

另外，本研究結果還顯示，當利培酮血藥濃度在 20～60 μg·L－1時，血藥濃度與其不良反應呈正相關性，而當血藥濃度＞60 μg·L－1時，利培酮的療效并不增加，但不良反應加重。提示利培酮在臨床使用時應密切監測其血藥濃度，且以在 20～60 μg·L－1范圍內為宜，以降低藥物不良反應發生率。

［1］ 楊鴿，李文強，張紅星，等.細胞色素P450 2D6及多巴胺D2受體基因多態性與利培酮療效的關聯［J］.中國神經精神疾病雜志，2012，38（10）：608-611.

［2］ 周志凌，李新，謝永標，等.利培酮及其活性代謝產物的藥動學研究［J］.中國藥學雜志，2008，43（15）：1174-1176.

［3］ 付崇銘，王登勤，郭瑞臣，等.反相高效液相色譜法測定人血中利培酮及9-羥利培酮及其臨床應用［J］.中國臨床藥理學雜志，2001，17（2）：121-124.

［4］ Haring C,Fleischhacker W W,Schett P,et al.Influence of patient-related variables on clozapine plasma levels［J］.Am J Psychiatry,1990,147（11）:1471-1475.

［5］ 賈秋梅.利福平對利培酮血藥濃度影響的對照研究［J］.中國醫療前沿，2010，5（6）：82-83.

［6］ 張明廉，袁國楨，姚建軍，等.吸煙對奧氮平治療精神分裂癥療效及不良反應的影響［J］.中國行為醫學科學，2007，16（9）：816-817.

［7］ 甘景梨,張萬恒.吸煙對氯丙嗪治療劑量、療效、副反應的影響［J］.中國神經精神疾病雜志,1996,22（2）:118-119.