2012年安徽省藥品生產企業GMP跟蹤檢查及飛行檢查缺陷項目分析

羅京京，胡士高，陳 菡，竇穎輝，楊士友

（安徽省食品藥品審評認證中心，安徽 合肥 230051）

2012年安徽省藥品生產企業GMP跟蹤檢查及飛行檢查缺陷項目分析

羅京京，胡士高，陳 菡，竇穎輝，楊士友

（安徽省食品藥品審評認證中心，安徽 合肥 230051）

目的 該文通過對安徽省2012年藥品生產企業 GMP跟蹤及飛行檢查中存在的缺陷項目采用統計學方法進行匯總分析，找出企業在實施2010版 GMP中易出現的缺陷項目，并分析成因，探討對策。方法 對2012年安徽省食品藥品審評認證中心認證的48家生產企業的企業類型、缺陷項目數在企業中的分布、缺陷項目在標準條款中的分布以及缺陷項目出現的頻次等相關項目進行統計學匯總分析。結果 實驗室管理不足、質量控制與質量保證中的概念未能有效的應用到生產中、不注重人員培訓、各種文件未完善、廠房設施維護保養不到位、清場不徹底是藥品生產企業的缺陷項目頻發的原因。結論 企業需要通過強化對硬件實施的維護保養，完善文件系統，加強企業間交流與員工培訓等措施進一步加強質量管理。

藥品質量管理；GMP；實證研究

根據國家食品藥品監督管理局《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》（衛生部令第79號）（以下簡稱“2010版GMP”），2010版GMP 2011年3月1日起實施［1］，安徽省食品藥品審評認證中心于2011年7月正式實行2010版 GMP認證檢查工作。2012年是2010版 GMP與98版 GMP實施的過渡期，針對2012年現場檢查報告中的缺陷項目進行匯總分析，對企業提高 GMP實施水平和藥品生產質量管理水平具有重要意義，同時也可作為檢查員進行現場檢查的參考。

1 被檢查企業的基本情況

2012年，安徽省食品藥品審評認證中心對安徽省46家藥品生產企業按 2010版 GMP進行了現場檢查，其中跟蹤檢查35家、飛行檢查11家，現以其中記錄完整、電子文檔齊全的 42份檢查報告為材料進行統計分析，其中包含33份跟蹤檢查報告與9份飛行檢查報告。跟蹤檢查企業的生產范圍主要涉及非無菌制劑生產企業13家，無菌制劑生產企業20家，中藥飲片生產企業2家（其中有兩家企業生產非無菌制劑與中藥飲片，此類情況按對應的生產企業重復計算），飛行檢查企業 9家均為中藥飲片生產企業。圖1為被檢查企業的類型分布。

圖1 企業類型分布

2 缺陷項目分布情況

2.1 缺陷項目數在企業中的分布 42家已進行GMP現場檢查的企業共發現缺陷項目423項，其中23項嚴重缺陷項（平均每家企業 0.55項），400條一般缺陷項（平均每家企業9.52項）。

在 33家跟蹤檢查企業中，存在嚴重缺陷項的有3家并且均為非無菌制劑生產企業，占本年度跟蹤檢查企業總數的 9%，9家中藥飲片生產企業的飛行檢查中均存在嚴重缺陷項，占本年度飛行檢查企業總數的 100%；跟蹤檢查及飛行檢查中存在的嚴重缺陷項分別為4項、19項，占總缺陷項目的0.95%、4.49%。由此可見在飛行檢查中更易發現企業中存在的缺陷項，中藥飲片生產企業在實施2010版 GMP中更易出現生產問題。

一般缺陷項目數在被檢查的 42家企業中呈近似正態分布，平均每家企業一般缺陷項目 10條，大部分企業存在的缺陷項目數為 6～13條，缺陷項目數在企業中的分布情況見圖2。除對極個別藥品生產和質量管理存在較大風險的企業建議暫控其《藥品 GMP證書》、限期整改外，絕大部分現場檢查報告結論為“基本符合《藥品生產質量管理規范》”，但實際上在各企業發現的缺陷項目數量及種類存在明顯的差異，通過GMP檢查的企業其藥品生產質量管理水平和質量風險是不同的。綜合分析現場檢查報告可以認為，一般情況下，缺陷項目少于 6條的企業實施GMP的情況較好、藥品生產管理和質量管理水平較高；缺陷項目多于13條的企業存在較多的隱患和風險，中藥飲片生產企業在實施GMP時易出現嚴重問題；應嚴格加強管理。

圖2 一般缺陷項目數

2.2 缺陷項目在標準條款中的分布 國家食品藥品監督管理局對檢查標準的條款設置采用非均勻設計，依照對藥品質量的影響程度和我國藥品生產發展的現狀，對GMP不同章節賦予了不同權重、不同的條款數量［2］，如“質量控制與質量保證”部分設計了檢查項目61條，而“自檢”部分僅4條。將42份現場檢查報告中的 423條缺陷項目按GMP章節進行分類統計，結果不同部分出現缺陷項目的發生次數存在明顯不同，見表1。

表1 缺陷項目在檢查標準條款中的分布

發生次數與發生比率呈正相關，所以其中任何一項高，都表明該部分很容易出現問題，是企業實施 GMP中普遍存在的薄弱環節，如“質量管理及質量控制與質量保證”部分，應給予高度重視。“文件管理”的發生頻率僅次于“質量控制與質量保證”，缺陷項目中也多表現為某些質量標準及工藝規程等內容未適應2010版 GMP修訂，表明企業對標準規程這一方面不夠重視。

2.3 缺陷項目出現的頻次 42家企業共發現缺陷項目423項，其中嚴重缺陷 23項，占檢查發現總缺陷項目數5.43%；一般缺陷中，出現 6次以上（含 6次）的缺陷內容共有 16條，合計缺陷項數目 220項，占檢查發現總缺陷項目數52.01%。表2～4分別對23項嚴重缺陷和 400項一般缺陷的出現頻次進行匯總統計。

3 討論

3.1 存在問題及原因 由表 2、表 3、表 4可知，缺陷項目相對集中在質量控制與質量保證、文件管理、廠房與設施、機構與人員、設備這五部分，占總缺陷項目的75.23%；中藥飲片生產企業主要存在檢驗記錄不全、留樣不足、部分藥品無質量標準及工藝規程等；大多數企業普遍存在的缺陷項目為人員培訓、溫濕度與壓差、批記錄、樣品管理、供應商評估以及貨位卡管理等。由此可以看出企業在實施2010版GMP中存在的一些共性問題：

3.1.1 實驗室管理不足 檢驗實驗室通過規范的取樣、嚴格執行國家標準、獲取公正可靠的數據，為質量控制的決策提供了有力、直觀地支撐，是質量控制活動的核心［3］。如表 3所示，嚴重缺陷中出現頻次最高的兩項缺陷均為實驗室管理中的檢驗記錄和留樣問題，分析其產生原因有以下幾點：一是檢驗所需的對照品、對照藥材往往價格昂貴、數量大，企業在實際購買中有困難；二是企業質量管理及檢驗人員實際操作能力欠缺，不能保證檢驗的準確性；三是每批原料、每批成品都要全檢，檢驗量大、檢驗周期長，費用昂貴［4］。正是以上原因，有些認證通過的企業因為檢驗成本過高，人員操作不夠熟練而降低檢驗標準的現象才會普遍存在。

表2 跟蹤檢查嚴重缺陷項目出現頻次情況

表3 飛行檢查嚴重缺陷項目出現頻次情況

表4 一般缺陷項目出現頻次情況

3.1.2 質量控制與質量保證中的概念未能有效的應用到生產中 2010版 GMP細化了有關變更控制、偏差處理、糾正預防措施、風險管理、供應商審計等質量管理方面的內容，這些方面也是企業實施2010版 GMP的難點，占缺陷的比例最高。質量管理是一個系統的工作，需要企業管理層以及 QA、QC、生產、驗證、工程等多個部門的參與和分工協作，需要企業制訂一系列完整、詳細、可操作性強的計劃、方案、程序和操作規程，并且質量管理內部各個部分以及與生產、驗證等其他部分內容存在千絲萬縷的聯系，然而，部分企業存在質量管理比較粗放、質量體系系統性聯系不足、質量體系覆蓋的廣度與實施的深度欠缺等問題，具體表現為年度質量回顧、供應商審計、風險管理等流于形式，偏差調查不夠深入，糾正預防措施滯后等。

3.1.3 不注重人員培訓 人是藥品生產過程中藥品質量的主宰者，其數量和素質的不足是影響 GMP實施的重要因素［5］。每一項操作活動都要在一定的規程下進行，如此才能保證生產出的產品是質量可控的，而培訓的任務就是規范操作人員在藥品生產過程中的活動，所以人員培訓是生產企業進行生產活動的基礎。但光有培訓是遠遠不夠的，還要考慮培訓的內容是否系統，培訓的時間是否充足，培訓的效果是否顯著等等問題［6］，目前的人員培訓僅僅流于形式，不能指導實際的工作，殊不知由此引起的級聯影響的損失遠大于對人員培訓的支出，從表4可以看到，批生產記錄內容不全、貨位卡記錄內容不全、檢驗記錄不規范、工藝規程的內容不全、使用日志記錄不全以及記錄與操作規程不一致等等關于規范記錄的內容，也許一開始有一個完備的培訓計劃與詳實的培訓內容就可以避免這些高頻次的缺陷項目出現。

3.1.4 各種文件未完善 文件包括質量標準、生產處方和工藝規程、操作規程以及記錄等文件［1］，它是企業進行各種操作活動的準則，所以內容嚴謹、細致、全面和可操作性強的文件是企業賴以發展的基礎，然而文件的完善是一項細致、繁重、長期的工程［7］，企業應針對 2010版GMP中有關文件管理、變更控制、偏差處理、糾正與預防措施等要求，修訂文件規程、操作規范，其調查深度和執行力度方面還需要摸索和實踐。

3.1.5 廠房設施維護保養不到位 跟蹤及飛行檢查的企業大部分是一些老廠區，建廠時間久，一些溫控、濕控和空調系統年久未及校準，導致溫濕度、壓差不符合要求，還有一部分很大的原因是企業負責人未對廠區環境足夠重視；墻壁的損壞、破裂、脫落不能及時修復和潔凈區滲水也是廠區內主要存在的問題。廠區是藥品進行一系列生產活動的外部環境，這些缺陷的存在是藥品生產中的極大隱患。

3.1.6 清場不徹底 每批產品生產結束后都應進行清場，這是對前一批次產品的清潔，也是防止進行下一批次生產時發生交叉污染的有效措施。然而，往往由于企業的清場規程不完備與 QA人員的素質問題導致清場的不徹底，具體為清場后對相應廠區、設備未懸掛相應的標識、送風口與照明燈具上仍有明顯積塵和清場合格證未填寫完整等。

3.2 措施與建議

3.2.1 強化質量管理 企業應對自己要求嚴格，盡管中藥飲片品種多、批次多、批量少、價值低、檢驗負擔重，但對中藥飲片進行全檢是保證中藥飲片質量的必要手段，也是對人員素質和硬件設施的全面提高，全檢的指標一般包括形狀、鑒別、檢查項、有效成分檢測、重金屬含量、農藥殘留等。全檢指標少的有四五項，多的有十多項甚至更多。從目前的統計結果來看，中藥飲片生產企業的質量檢驗與控制方面還有很大的改進空間，考慮到中藥飲片生產企業的實際情況，2010版GMP對委托檢驗也有所規定，所以如何最大限度地利用社會資源，同時保證中藥飲片的質量，是生產企業面臨的新挑戰。3.2.2 加強企業間交流與員工培訓 企業應加強與藥監部門的聯系，了解最新的動態信息，積極推進2010版GMP的實施。企業間關鍵人員經常交流討論，并提出各自對質量管理相關概念的理解以及將這些概念付諸實施的操作要求，將被動執行轉變為主動實施，自覺提升質量管理水平，增強企業整體競爭力。

從目前現場檢查情況來看，企業關鍵人員的素質問題仍是2010版 GMP實施過程中的主要制約因素。部分企業關鍵人員對2010版GMP理念認識不到位，管理經驗不足，直接影響了企業質量管理體系的正常運行。同時檢驗人員，尤其是中藥檢驗人員資質和能力不足也是企業普遍存在的問題。人和企業是相互依存的關系，即只有人得到提高了，企業才有進步的空間；只有企業提供良好的培訓和鍛煉的平臺，人才有可能得到提高。制訂切實可行的培訓內容，有計劃、有考核、有記錄的進行人員培訓［8］，使員工明白自己的任務與操作標準，長此以往，為企業實行規范化管理打下堅實的基礎。

3.2.3 完善文件系統 在原有文件系統的基礎上，定期審查、修訂文件中不適應現有生產活動的內容，提高人員積極性與生產效率；在實踐中探索最佳的工藝規程以及其他操作文件，使其內容上更加細致并具有較高的可操作性，把操作人員的各種操作活動都放在規范的標準下進行，以保證藥品生產質量的穩定性。以上幾點則需要基層操作人員參與意見，避免文件中有與實際不相符和操作性不強的情況發生［9］。引進其他管理相對完備的企業和國外成熟的文件管理模式，結合企業自身實際提出新的管理方式并在以后的實踐中完善。

3.2.4 強化對硬件實施的維護保養 及時對廠房內墻壁的損壞、破裂、脫落進行修復，并對修復后的廠房進行驗證。定期對壓差指示裝置、儀器、儀表及量具等校驗，空氣凈化系統作為防止藥品生產污染的基本保證，壓差指示裝置是最直觀的體現，應對壓差進行監控，使凈化狀態始終處于控制范圍內，用于檢驗、稀釋的儀器、儀表、量具等應與其他量器區別對待，校驗要求更加嚴格以保證制品的標準。

4 結語

對于缺陷項目數在企業和標準條款中的分布規律及高頻次的缺陷項目情況，本文僅針對2012年跟蹤及飛行檢查報告作了初步的統計分析，反映了實施GMP的一些現狀，通過分析我們可以看出，企業在今后的質量管理工作中應強化風險管理及驗證的意識［10］，從人、機、料、法、環五個方面入手，確保持續穩定地生產出符合預定用途和注冊要求的藥品，為進一步深入推進藥品GMP實施力度提供保證。

［1］ 藥品生產質量管理規范（2010年修訂）［S］.衛生部令第 79號，2010.

［2］ 陳鷺穎.2009年福建省藥品生產企業GMP認證及跟蹤檢查情況分析［J］.海峽藥學，2010，22（12）：313-314.

［3］ 胡士高，儲德全.2009年安徽省藥品生產企業 GMP認證缺陷項目分析［J］.安徽醫藥，2011，15（2）：243-244.

［4］ 申麗莎，胡啟飛，陳國慶.藥品生產質量管理規范（GMP）在我國的實施與展望［J］.重慶中草藥研究，2010（61）：33-37.

［5］ 張繼輝，邵 蓉.新版 GMP實施過程中亟需關注的問題與對策［J］.中國藥事，2012，26（1）：88-91.

［6］ 馬東光，張愛萍.2008-2010年我國生物制品生產企業 GMP檢查缺陷項目分析［J］.中國藥事，2011，25（7）：729-739.

［7］ 鄧 萍，梁 毅.新版GMP要求下的文件管理解析［J］.機電信息，2011（26）：22-25.

［8］ 馬小華，焦保輝，馬曉峰.2009-2011年新疆藥品生產企業GMP實施情況［J］.中國藥師，2012，15（11）：1644-1646.

［9］ 張 煒，任銳龍.對藥品生產企業實施 GMP的調查與思考［J］.中國藥事，2011，25（2）：187-189.

［10］范俊安.2008年重慶市藥品生產質量管理規范現場檢查情況分析［J］.中國藥業，2009，18（18）：8-9.

10.3969／j.issn.1009-6469.2014.03.068

2013-06-20，

2013-10-10）