達沙替尼治療伊馬替尼耐藥的BCR／ABL陽性白血病

嚴 紅，趙海軍

（安徽醫科大學附屬安慶醫院血液科，安徽 安慶 246003）

達沙替尼治療伊馬替尼耐藥的BCR／ABL陽性白血病

嚴 紅，趙海軍

（安徽醫科大學附屬安慶醫院血液科，安徽 安慶 246003）

目的 評價達沙替尼治療伊馬替尼耐藥的 BCR／ABL陽性白血病的療效和安全性。方法 對9例伊馬替尼耐藥的慢性髓系白血病（CML）或Ph陽性急性淋巴細胞白血病（Ph+ALL）患者，給予達沙替尼100～140 mg·d-1口服治療，評估療效和耐受情況。結果 9例伊馬替尼耐藥的BCR／ABL陽性白血病，2例CML-CP患者均獲得CHR，1例達 CCyR；5例 CML-BC患者中4例獲得CHR和PCyR，1例NR；2例Ph+ALL患者中1例檢測到E255V突變，采用達沙替尼治療達CHR和PCyR，1例誘導緩解時，同時行 VDP方案化療，繼發嚴重感染死亡。結論 達沙替尼治療伊馬替尼耐藥的 BCR／ABL陽性白血病患者可獲得血液學甚至細胞遺傳學緩解，且耐受性好。

達沙替尼；伊馬替尼；白血病

慢性粒細胞白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）是一種發生在造血干細胞的惡性骨髓增殖性疾病，其病程通常分為慢性期（chronic phase，CP），加速期（accelerated phase，AP）及急變期（blastic crisis，BC）三個階段。約95%的 CML患者都有特異的細胞遺傳學改變。即出現 9號染色體和22號染色體交互易位 t（9；22）（q34；q11）形成的ph染色體；從而產生 BCR／ABL融合基因，該融合基因編碼產生具有高酪氨酸激酶活性的 BCR／ABL融合蛋白，酪氨酸激酶抑制劑（throsine kinase inhibitor，TKI）可以阻斷 BCRABL融合基因的活性，伊馬替尼治療慢性粒細胞白血病，生存方面明顯優于 α-干擾素，羥基脲和馬利蘭［1］。然而，約25%的CML患者達不到緩解，或在緩解后由于BCR／ABL激酶區域點突變及過度擴增常導致耐藥性的產生。

近年來第二代酪氨酸激酶抑制劑：尼羅替尼、達沙替尼，在伊馬替尼的基礎上改進了分子結構，優化了與 ABL激酶結構域的結合，對 BCR-ABL具有更強的抑制作用，并能夠克服 BCR-ABL激酶突變而產生的耐藥（T315I突變除外）［2］。Ⅱ期臨床實驗表明達沙替尼可以延長伊馬替尼耐藥的 CML患者的無進展生存期，提高細胞遺傳學緩解率［3］。

我院自2012年6月以來，應用二代TKI—達沙替尼（dasatinib）治療伊馬替尼耐藥的 CML患者9例，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所有病例均為我院2012年6月至2013年6月的門診及住院患者，共9例。其中男 3例，女 6例，年齡23～73歲，中位年齡 48歲。9例患者中包括CML慢性期（CP）2例；急變期（BC）5例；Ph+ALL 2例。其中2例為CML-CP，伊馬替尼治療2年，再次出現BCR-ABL融合基因，1例出現ABL激酶突變；5例達急變，其中2例出現ABL激酶突變；2例 Ph+ALL，1例為應用伊馬替尼開始有效，1年后疾病復發，BCR／ABL轉陽，并出現 ABL激酶突變而換用二代 TKI—達沙替尼，1例誘導緩解時，同時行 VDP方案化療，繼發嚴重感染死亡。見表1。

表1 達沙替尼治療 CML及 Ph+ALL患者的臨床資料

1.2 給藥方法 所有患者均給予達沙替尼（美國施貴寶制藥有限公司生產）口服，每日1次，每次100 mg，急變患者每日2次，每次70 mg。達沙替尼治療期間出現并發癥予以對癥處理。

1.3 觀察指標及療效評估 用藥前查血常規，心電圖，肝腎功能，骨髓細胞學檢查，Ph染色體及 BCR／ABL融合基因和ABL激酶突變檢測；服藥期間復查血常規、心電圖、肝腎功能及外周血分類；服藥第3，6，12個月時復查骨髓細胞學，Ph染色體和 BCR／ABL融合基因，同時密切觀察患者的臨床癥狀和體征的變化。Ph+ALL患者則聯合化療，化療結束后即復查骨髓細胞學。

療效評估標準依據2009年歐洲白血病網（ELN）指南如下：血液學效應：完全緩解（CHR）：外周血WBC＜10×109· L-1，嗜堿性粒細胞＜5%，外周血無中幼粒細胞、早幼粒細胞和原粒細胞，PLT＜450×109·L-1，脾臟不可觸及。細胞遺傳學效應：（1）完全細胞遺傳學緩解（CCyR）：無 Ph+中期分裂相細胞；（2）部分細胞遺傳學緩解（PCyR）：Ph+中期分裂相細胞1% ～35%；（3）次要細胞遺傳學緩解（mCyR）：Ph+中期分裂相細胞36%～65%；（4）微小細胞遺傳學緩解（minCyR）：Ph+中期分裂相細胞 66% ～95%；（5）無反應（noCyR）：Ph+中期分裂相細胞 ＞95%。

2 結果

2.1 一般情況 自2012年6月至 2013年6月，我院收治的7例 CML患者和 2例 Ph+ALL患者，根據2011年美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南均為對伊馬替尼耐藥。9例患者中1例 Ph+ALL患者，開始應用伊馬替尼聯合化療治療，均達CHR及 PCyR，1年后均出現疾病復發，查 BCR／ABL （+），并出現 E255V突變，而換用二代TKI-達沙替尼；1例患者應用達沙替尼聯合 VDP方案化療，并發肺部感染，治療無效死亡。7例 CML患者中2例為慢性期（CP），伊馬替尼治療2年，再次出現 BCR-ABL融合基因，其中1例出現 ABL激酶突變；5例達急變期（BC），其中 1例曾用干擾素，羥基脲治療，5年急變，給予尼羅替尼治療1年后再次急變，并出現 Y253H突變，給予達沙替尼達 CHR?，F有7例患者仍在隨訪。

2.2 血液學效應 9例患者中2例 Ph+ALL患者應用伊馬替尼耐藥后換用二代 TKI—達沙替尼后，1例達 CHR，而行臍血移植；1例患者應用達沙替尼聯合VDP方案化療，并發肺部感染，治療無效死亡。7例 CML患者應用二代TKI—達沙替尼，2例CML-CP患者2例獲得CHR；5例CML-BC，1例曾用干擾素，羥基脲治療，5年急變，給予尼羅替尼治療1年后再次急變，并出現 Y253H突變，給予達沙替尼達 CHR；1例曾用干擾素，羥基脲治療，3年急變，給予達沙替尼治療NR；另2例伊馬替尼治療中出現急變，給予達沙替尼達治療達 CHR。治療中臨床癥狀及體征改善明顯，達到血液學緩解的中位時間為1個月。

2.3 細胞遺傳學效應 9例患者中，2例 Ph+ALL患者中 1例獲得 PCyR，而行臍血移植；1例繼發感染死亡。2例 CMLCP患者中 1例獲得 CCyR，1例服藥時間短，未檢測；5例CML-BC患者中4例獲得 CHR，其中3例獲得 PCyR，1例服藥時間短，尚未行分子學檢測，1例 NR。

2.4 安全性評估 9例患者在服用達沙替尼過程中，非血液學不良反應主要表現為皮疹，惡心，腹瀉，對癥處理后好轉，均能耐受。部分患者出現膽紅素及肝酶的升高，對癥保肝治療后好轉。未發現胸腔積液及 Q-T間期延長。血液學不良反應有2例出現3級中性粒細胞減少，4例出現3～4級血小板減少，短暫停藥或促造血治療后血象漸恢復。

3 討論

慢性粒細胞白血病是血液系統常見的惡性腫瘤，分子靶向藥物—伊馬替尼的出現為 CML的治療帶來了革命性的進展，成為人類歷史上第一個直接針對致病基因進行靶標治療的抗腫瘤藥物的成功典范。伊馬替尼應用于臨床，開啟了 CML治療劃時代的里程碑［4］。盡管伊馬替尼對 CML患者有很好的治愈率，但還是有部分患者出現伊馬替尼耐藥或不耐受，而進展到加速和急變，此時伊馬替尼療效較

差 ［5］。

二代 TKI的出現主要針對伊馬替尼耐藥或不耐受的CML患者的治療，達沙替尼（dasatinib，Sprycel，BMS354825）是第二代 BCR／ABL酪氨酸激酶的特異性抑制劑，它能夠靶向作用于BCR／ABL融合基因，阻斷 BCR／ABL依賴的信號轉導途徑的活化。達沙替尼與ABL激酶結合的親和力要比伊馬替尼高300～1 000倍。在 START-C研究中，伊馬替尼耐藥或不耐受的 CML-CP患者接受達沙替尼（100 mg·d-1）治療，24個月是顯示無進展生存為80%，OS為91%。達沙替尼也能使50%的患者獲得主要細胞遺傳學緩解（MCyR）；只有 2%的患者在達到 MCyR后疾病進展或死亡［6］。不同于伊馬替尼，它與激酶分子的活性和非活性形式都能夠結合，正因為這種特點，使得它對許多伊馬替尼耐藥的激酶突變都具有活性。體外細胞模型顯示，22個伊馬替尼耐藥的BCR-ABL突變中，達沙替尼對其中21個有活性，唯一例外的是 T315I突變［7］。

我們在臨床上應用達沙替尼治療CML和 Ph+ALL患者，共9例，均為伊馬替尼耐藥。2例 Ph+ALL患者中 1例檢測到 E255V突變，采用達沙替尼治療達 CHR和PCyR；2 例CML-CP患者均獲得CHR，1例達CCyR，；5例CML-BC患者中4例獲得CHR和PCyR，1例NR。獲得CCyR的占1／9＝11.1%，獲得 PCyR的 3／9＝33.3%，達沙替尼對伊馬替尼耐藥的 CML患者具有較好的近期療效，即使獲得近期療效，但其持續時間可能較短，較易發生疾病進展，這可能與患者發生新的 BCR／ABL突變有關。

達沙替尼最常見的副作用是血液學方面的。其中 3～4級的粒細胞減少在慢性期和加速期患者中發生率分別為50%和70%；有49%的慢性期患者和82%的加速期患者發生3～4級的血小板減少，大多數急變期患者出現血細胞減少［8］。非血液學毒性包括胸腔積液，其在急變期患者中更常見。其它治療相關副作用包括惡心、皮疹、胃腸道出血、腹瀉、乏力、頭痛、表皮水腫和腹瀉、肝酶升高等，這些反應大部分較輕。本組患者對達沙替尼引起的不良反應其血液學不良反應主要表現血小板減少和白細胞減少，對癥處理后好轉。對3～4級的血細胞減少的患者，予以成分輸血及 GCSF等支持治療。而非血液學不良反應以惡心、腹瀉為最常見，一般可耐受。

總之，達沙替尼為對伊馬替尼耐藥和不耐受的CML患者及Ph+ALL患者提供了一個有效并安全的治療手段。對于進展到加速和急變的患者應在其回到慢性期時建議其有條件可行干細胞移植治療。

［1］ 程科研.酪氨酸激酶抑制劑治療慢性粒細胞白血病的研究進展［J］.西南軍醫，2012，14（1）：122-124.

［2］ Quintas-Cardama A，Kantarjian H，Cortes J Flying under the radar；the new wave of BCR-ABL inhibitors［J］.Nat Rev Drug Discov，2007，6（10）：834-848.

［3］ Cannel E.Dasatinib is effective in imatinib-resistant CML［J］.Lancet Oncal，2007，8（4）：286

［4］ 王曉東.酪氨酸激酶時代慢性粒細胞白血病治療的選擇 ［J］.實用醫院臨床雜志，2011，8（4）：194-197.

［5］ 肖慧芳，朱雄鵬.慢性粒細胞白血病治療新進展及第 52屆美國血液學年會熱點［J］.白血病·淋巴瘤，2011，20（3）：129-136.

［6］ Shan NP，Dong-wook K，Dream HK，et al.Potent，transient inhibition of BCR-ABL with dasatinib 100mg daily achieves rapid and durable cytogenetic responses and high transformationfree survival rates in chronic myeloid leukemia patients with resistance，suboptimal response or intoleranceintoimatinib［J］.Haematologica，2010，95（2）：232-240.

［7］ Kantarjian H，Shah NP，Hochhaus A，et al.Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia ［J］.N Engl J Med，2010，362：2260-2270.

［8］ 燕 瑋，楊 威.達沙替尼應用于伊馬替尼耐藥的慢性粒細胞白血病的研究進展［J］.實用藥物與臨床，2012，15（2）：108-110.

關于文稿中法定計量單位的書寫要求

本刊法定計量單位實行國務院1984年2月頒布的《中華人民共和國法定計量單位》，并以單位符號表示，具體使用參照1991年中華醫學會編輯出版部編輯的《法定計量單位在醫學上的應用》一書。注意單位名稱與單位符號不可混合使用，如 ng ·kg-1·天-1應改為ng·kg-1·d-1；組合單位符號中表示相除的斜線多于 1條時，應采用負數冪的形式表示，如ng／kg／min應采用 ng·kg-1·min-1的形式；組合單位中斜線和負數冪亦不可混用，如前例不宜采用 ng／kg·min-1的形式。在首次出現不常用的法定計量單位處用括號加注與舊制單位的換算系數，下文再出現時只列法定計量單位。人體及動物體內的壓力單位使用 mmHg或 cmH2O，但文中首次出現時用括號加注（1 mmHg＝0.133 kPa）。正文中時間的表達，凡前面帶有具體數據者應采用 d、h、min、s，而不用天、小時、分鐘、秒。量的符號一律用斜體字母，如吸光度（舊稱光密度）的符號為 A，“A”為斜體字。

Dasatinib in treatment of imatinib-resistant BCR／ABL positive leukemia

YAN Hong，ZHAO Hai-jun
（Department of Hematonosis，Anqing Hospital Affiliated to Anhui Medical University，Anqing 246003，China）

This study was aimed to evaluate the efficacy and safety of dasatinib in BCR／ABL positive leukemia patients with resistance to imatinib.Method 9 patients with imatinib-resistant chronic myelogenous leukemia（CML）or Philadelphia chromosome positive acute lymphocytic leukemia（Ph+ALL）

100～140 mg·d-1dasatinib orally.Their overall survival and tolerance were evaluated.Results After the dasatinib treatment，2 patients with CML in chronic phase achieved complete hematologic response（CHR），one of them achieved complete cytogenetic response（CCyR）；4 of 5 patients with CML in blast crisis achieved CHR and partly cytogenetic response（PCyR）；one patient had no response.Treated with dasatinib，one patient with Ph+ALL，presented with E255V mutation，achieved CHR and PCyR.The other died of infection.Conlusion Receiving therapy of dasatinib，patients with resistance to imatinib could achieve CHR，even PCyR.

dasatinib；imatinib；leukemia

10.3969／j.issn.1009-6469.2014.05.055

2014-01-13，

，2014-02-27）