153例急性冠脈綜合征患者二聯抗血小板治療的臨床觀察

靳 英，顏 偉，張藍寧，馬艷敏，楊 潔，李明陽，尹 彤

153例急性冠脈綜合征患者二聯抗血小板治療的臨床觀察

靳 英，顏 偉，張藍寧，馬艷敏，楊 潔，李明陽，尹 彤

目的 觀察急性冠脈綜合征(ACS)長期應用二聯抗血小板治療中的心血管事件與出血風險。方法 自2011年9月1日～2012年9月1日連續募集在解放軍總醫院心血管研究所住院并明確診斷為ACS的患者168例，給予常規二聯抗血小板(氯吡格雷+阿斯匹林)治療，定期隨訪至1年，觀察患者心血管事件與出血并發癥。結果 隨訪153例，其中老年組87例，年輕組66例，均無嚴重出血事件發生。老年組出現輕微出血5例，心血管事件14例；年輕組輕微出血9例，心血管事件12例。ACS患者二聯抗血小板治療1年，老年人與年輕人兩組之間比較，心血管事件與出血并發癥的發生率相似(P>0.05 )。結論 老年ACS患者長期二聯抗血小板治療并未增加出血風險，用藥相對安全。

急性冠脈綜合征；二聯；抗血小板；出血；心血管事件

臨床上多個指南推薦急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)患者應用阿斯匹林與氯吡格雷二聯抗血小板治療，時間至少9個月～1年，以減少支架內血栓形成、再狹窄、原有冠脈病變加重等不良事件。抗血小板治療對預防和治療急性冠狀動脈綜合征的作用已完全得到確定，而在臨床實際工作中，對老年患者出血問題的擔憂成為決定用藥時間的重要因素，目前關于二聯抗血小板治療的時間還有爭議[1]。本研究擬通過對ACS患者進行二聯抗血小板治療預防血栓并隨訪，旨在探討和評估老年人長期二聯抗血小板治療預防血栓的效果與出血風險，在抗血栓和防出血之間尋找平衡，為尋求臨床最佳治療方案提供理論依據。

1 材料與方法

1.1 入選對象 募集2011年9月1日～2012年9月1日在解放軍總醫院心血管研究所住院的ACS患者。納入標準：(1)漢族、性別不限；(2)診斷為ACS患者，包括不穩定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死以及ST段抬高型心肌梗死；(3)入選前均未服用過氯吡格雷或噻氯匹啶，未靜脈使用肝素；(4)自愿參加本研究并已簽署書面知情同意書。排除標準：(1)已知有二聯抗血小板治療禁忌證；(2)慢性炎癥性疾病；(3)服用甾體或非甾體抗炎藥；(4)有活動性出血、出血體質、有出血傾向以及血液疾病；(5)近1個月內有深部穿刺和/或大手術病史(含眼科或腦科手術)；(6)可疑的主動脈夾層、心包炎和亞急性細菌性心內膜炎；(7)已知對研究藥物或器械過敏者(普通肝素、阿斯匹林、氯吡格雷、不銹鋼、造影劑等)或過敏體質者；(8)惡性腫瘤及嚴重肝、腎功能減退(膽紅素>300 mmol/L、血清肌酐>176 μmol/L)、妊娠期和哺乳期婦女。共納入168例患者，失訪14例，因其他原因死亡1例，共隨訪153例，年齡35～88(65.6±11.0)歲，其中男98例，女55例；不穩定型心絞痛(UAP)135例，心肌梗死19例[非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)4例，ST段抬高型心肌梗死(STEMI)15例]；并發高血壓89例，糖尿病33例，高脂血癥51例，心肌梗死史35例，腦卒中史30例。

1.2 治療方法 所有患者均按病情需要給予硝酸酯類、β受體阻滯劑與ACEI/ARB等藥物，并按病情需要行冠狀動脈旁路移植術(CABG)或PTCA及藥物洗脫支架治療，常規進行阿斯匹林(100 mg/d)及氯吡格雷(75 mg/d)聯合抗血小板治療，持續時間≥1年。

1.3 觀察指標 詳細記錄隨訪期間主要心血管事件及出血并發癥。主要心血管事件包括心血管性死亡、心肌梗死、卒中、再次介入治療(PCI)或冠狀動脈旁路移植術及復發心絞痛。出血并發癥包括嚴重出血和輕微出血，嚴重出血包括血紅蛋白下降至50 g/L、顱內出血、引起嚴重低血壓要求外科手術、致命性出血、輸血4 U及以上，常見為上消化道大出血及腦出血；輕微出血是指除嚴重出血以外的其他出血情況，如皮膚瘀點、瘀斑、黑便，根據癥狀、體征及相關檢查確診。

1.4 隨訪 隨訪1年，采用電話、門診和住院復查的隨訪方式；隨訪終點：腦卒中(包括缺血性腦卒中與出血性腦卒中)、心血管死亡、心肌梗死、支架內血栓形成、冠脈再狹窄。

2 結果

2.1 一般臨床資料比較 以年齡≥65歲為老年人，將本研究中的患者劃分為老年組[(70.4±7.0)歲]與年輕組[(50.5±6.1)歲]。兩組比較，老年患者糖尿病比率、女性比率高，符合疾病發病規律。年輕患者吸煙比例明顯高于老年患者，這可能是年輕ACS患者重要的危險因素。老年患者他汀類藥物使用率明顯低于年輕人，可能為醫患雙方對藥物在老年人中副作用發生率增加的顧慮所致。非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑的使用率在老年人中明顯高于年輕人，這可能是老年患者在合并高血壓時聯合用藥中優先選擇鈣離子拮抗劑的緣故。上述差異均有統計學意義(P<0.05)，兩組其余臨床資料均無顯著性差異(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般臨床資料比較

注：與年輕組比較，①P<0.05

表2 心血管事件及出血并發癥的比較(例)

2.2 隨訪結果 隨訪觀察1年間，老年組中有2例死亡，原因分別為外傷及腦梗死，有12例失訪；年輕組2例失訪，總計隨訪153例。

全部隨訪患者無嚴重出血病例。老年組出現心血管事件14例，其中1例因腦梗死死亡，1例于術后15 d支架內血栓形成、發生心肌梗死；2例均為支架內再狹窄，分別發生于術后4個月及10個月，均因病情嚴重行再次PCI治療；1例因其他冠脈出現嚴重狹窄而行PCI治療；另有復發心絞痛7例。年輕組出現心血管事件11例，其中1例于7個月時出現其他冠脈狹窄而行介入治療，1例于6個月時出現支架內血栓形成，1例于1個月時出現缺血性腦卒中，另有復發心絞痛8例。老年組出現輕微出血5例，年輕組9例，另有1例出現血小板下降，期間停氯吡格雷2個月后恢復用藥，未再出現任何不良反應，兩組所有心血管事件與出血并發癥的發生率比較均無統計學差異(P>0.05，表2)。進一步將患者按是否氯吡格雷抵抗分為氯吡格雷抵抗組(CR組)與非抵抗組(NCR組)，所有心血管事件與出血事件比較，均無顯著性差異(P>0.05)。

3 討論

ACS是一組有關急性心肌缺血的臨床表現的總稱，目前臨床上常用的抗血小板聚集藥物為阿司匹林和氯吡格雷。多個研究[2-3]證實，在阿斯匹林基礎上使用氯吡格雷可以使ACS的聯合終點事件的發生率明顯下降，因此，各大指南推薦ACS患者二聯抗血小板治療，以最大程度地預防血栓事件的發生。

在二聯抗血小板治療中，出血主要發生在第1年，如果第1年里未經歷嚴重和中度出血的患者以后的出血風險相對減少[4]。隨著年齡的增長，老年人比年輕人更容易發生出血事件。但臨床針對老年ACS患者二聯抗血小板治療長期用藥的有效性及安全性的研究較少，而且用藥時間也并不完全一致。本研究對ACS患者給予二聯抗血小板治療后隨訪觀察1年，期間兩組均無嚴重出血病例，而輕微出血與心血管事件復合終點的發生率在兩組間比較均無統計學差異(P>0.05)。因此，在臨床實踐中，我們可根據患者血栓形成和出血的風險高低，以1年為標志點并作為治療期限是合理的。同時，將氯吡格雷抵抗定義為20 μmol/LADP誘導的血小板聚集率≥50%[5]，本研究結果顯示，老年組與年輕組ACS患者間氯吡格雷抵抗的發生率相似(P>0.05)，兩組間出血與心血管事件的發生率均無顯著性差異(P>0.05)。表明老年患者長期二聯治療能顯著抗血小板聚集而減少心血管事件的發生，可明顯減少患者死亡、心肌梗死及血栓形成的發生率，且不增加出血風險，對于老年患者是安全有效的。

本研究結果表明，長期二聯抗血小板治療在降低老年ACS患者心血管事件發生率的同時，與年輕患者有著相似的出血風險。考慮到本研究中老年組糖尿病患者較多，可能與他汀類藥物應用不充分有關，所以在降低老年ACS患者心血管事件發生率方面，相比年輕患者受益可能更多，上述事件的風險可能與氯吡格雷聚集率無明顯相關。當然，本研究中患者人群偏少，而且沒有按照危險分層進行分組，在下一步的研究中，我們將收集更大的樣本量，對氯吡格雷的最佳負荷劑量和最佳給藥時機、對二聯抗血小板治療的藥物應用療效及安全性進行深入的研究，以獲得最佳的臨床療效，以期給較多的老年ACS患者帶來福音。

[1] Valgimigli M,Campo G,Monti M,et al.Short- versus long-term duration of dual-antiplatelet therapy after coronary stening:a randomized multicenter trial[J].Circulation,2012,125(16):2015-26.

[2] Fox KA,Mehta SR,Peters R,et al.Benefits and risks of the com-bination of clopidogrel and aspirin in patients undergoing surgical revascularization for non-ST-elevation acute coronary syndrome:the clopidogrel in unstable angina to prevent recurrent ischemic events(CURE)trial[J].Circulation,2004,110(10):1202-1208.

[3] Steinhubl SR，Berger PD，Mann JT 3rd,et al.For the CREDO investigators.Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention：a randomized controlled trial[J].JAMA,2002,288(19):2411-2420.

[4] 孫榮蓮,楊晉.老年患者PCI術后氯吡格雷聯合阿司匹林抗血小板治療臨床療效觀察(附145例分析)[J].中國實用醫刊,2013,40(19):35-37.

[5] Zhang L,Chen YM，Jin Y,et al.Genetic determinants of high on-treatment platelet reactivity in clopidogrel treated Chinese patients[J].Thromrombosis Research,2013,132：81-87.

Clinical observation on dual antiplatelet therapy in 154 cases of acute coronary syndrome

Jin Ying1,Yan Wei1,Zhang Lanning2,Ma Yanmin1,Yang Jie2,Li Mingyang1,Yin Tong2

1.Cadres' Ward,General Hospital of the Air Forces of PLA,Beijing,100142,China;2.Institute of Geriatric Angiocardiopathy,General Hospital of PLA,Beijing,100853,China

Objective To observe the cardiovascular events in patients with acute coronary syndrome(ACS)who

long term dual antiplatelet therapy and to evaluate the risk of bleeding.Methods 168 patients with ACS who were hospitalized between September 2011 and September 2012 in the institute of geriatric cardiology of PLA General Hospital were selected and received the conventional dual antiplatelet therapy(clopidogrel + aspirin).The regular follow-up was made during the late one year.The patients' cardiovascular events and complications of bleeding were observed.Results 153 cases were followed up,including 87 cases in senile group and 66 ones in young group.There was no case of severe bleeding events.In the senile group,there were 5 cases of mild bleeding and 14 ones of cardiovascular events.In the young group,there were 9 cases of mild bleeding and 12 ones of cardiovascular events.The ACS patients had received the dual antiplatelet therapy for one year.The incidences of cardiovascular events and bleeding complications between the senile and the young group were the similar(P>0.05).Conclusions Long term dual antiplatelet therapy on senile ACS patients does not increase the risk of bleeding.The medication is relatively safe.

acute coronary syndrome;bigeminy;antiplatelet;bleeding;cardiovascular event

國家自然科學基金面上項目(81100215,30971259)；解放軍總醫院臨床扶持基金(2012FC-TSYS-3042)

100142 北京，解放軍空軍總醫院干部病房(靳 英，顏 偉，馬艷敏，李明陽)；解放軍總醫院老年心血管病研究所(張藍寧，楊 潔，尹 彤)

尹 彤，電話：010-66936782；E-mail：yintong2000@yahoo.com

R 541.4

A

1004-0188(2014)04-0352-04

10.3969/j.issn.1004-0188.2014.04.002

2014-01-23)