卡維地洛的合成工藝研究進展

盧定強，解杰，凌岫泉，王維胞，沈東

（1南京工業大學藥學院，江蘇 南京 211816；2江蘇藥物研究所，江蘇 南京 211816）

卡維地洛（carvedilol，結構式見圖1），是由德國Boehringer Mannheim公司開發的第三代β受體阻滯劑，具有治療充血性心力衰竭和高血壓雙重作用的抗腎上腺素藥物，該藥于1991年首次在美國上市，商品名為Krdex[1-3]。

圖1 carvedilol的化學結構

卡維地洛的作用[4]：①β受體阻滯、抗心肌缺血和鈣拮抗作用；②卡維地洛的降壓及腎臟保護作用；③抗氧化及自由基清除作用、對心肌組織及神經元保護、對糖和血脂代謝的作用；④抗心力衰竭作用。

相比較同類抗高血壓藥物的優點：卡維地洛相比其他的β受體阻滯劑，具有降壓迅速、持續時間長、副作用小、抗氧化、抗細胞增殖和拮抗內皮素的作用[5-6]。并且在常規的抗心衰治療基礎上加用非選擇性β受體阻滯劑卡維地洛可明顯改善患者心臟收縮及舒張功能，降低死亡率[7]。卡維地洛在臨床上應用范圍廣，且不良反應極小，具有廣闊的應用前景。

1 氮上不含保護基團的反應

1.1 以4-羥基-9H-咔唑為原料的反應

卡維地洛的合成路線見圖 2。由圖 2可見，Ramanjaneyulu等[8]以 4-羥基-9H-咔唑 （簡稱 2，下同）為原料與ECH（環氧氯丙烷）在強堿催化下，2上的氧負離子對3的環氧結構中位阻較小的碳進行親核取代，而3上的氧再與其鄰近的碳進行分子內的SN2反應形成4-(2,3-環氧丙氧基)-9H-咔唑（4），然后與2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺（5）反應生成卡維地洛（1），由于5的氮上含有未成對的孤對電子且屬于路易斯堿因此也對中間體4中環氧結構位阻較小的碳進行親核取代反應最后通過質子轉移得到卡維地洛。

在該工藝路線中由于起始原料2上的氮和氧在強堿性條件下均具有一定的親核能力因此可能會產生種副產物FCW-1、FCW-2，而在第二步反應中由于中間體5上的氮具有兩個活潑氫因此在反應中會產生副產物FCW-3（見圖3）。

雖然該工藝所采用的試劑、催化劑及有機溶劑價格便宜、毒性低，且工藝路線短，但是由于反應中產生過多的副產物緣故，使得其最終產物卡維地洛的收率極低。

1.2 以4-(2,3-環氧丙烷氧基)咔唑為原料的反應

歐洲專利EP0004920（或美國專利US4503067）中公開的方法，是在路線1的基礎上，以4-(2,3-環氧丙烷氧基)咔唑（4）和2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺（5）為原料經開環取代反應生成卡維地洛（1）（圖4）[9]。

該專利路線較路線1操作簡單，避免了副產物FCW-1和FCW-2的生成。但是由于反應物5中N上含有兩個活潑氫，因此該工藝路線也無法避免副產物FCW-3的形成，而且原料4-(2,3-環氧丙烷氧基)咔唑的價格較4-羥基咔唑貴的多，因此企業一般很少采用該方法生產卡維地洛。

專利 WO0200216[10]所述辦法是在路線 2的基礎上，通過增加反應物2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺（5）的量從而減少副產物FCW-3的量；在理論上隨著5的量逐漸增加產物卡維地洛的產率就越高。

圖2 卡維地洛合成路線1

圖3 雜質結構

圖4 卡維地洛合成路線2

專利CN102190613A[11]中提及的工藝路線同專利 WO0200216[10]相似，只是改變反應條件，該篇專利將原料投加方式、原料比、反應溶劑等條件優化，將4-(2,3-環氧丙烷氧基)咔唑溶解于四氫呋喃并滴加到 2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺甲苯溶液中，該方法收率高、成本低，操作簡單易行，但是四氫呋喃、甲苯是一類毒性較大的溶劑，在員工及環境防護、溶劑回收等方面必須增加大量的人力物力的投入。

1.3 以1,3-環己二酮（2）為起始原料的反應

王豫輝等[12]設計的工藝路線是參照其他文獻經改進而獲得，該工藝路線是以 1,3-環己二酮為起始原料，將苯肼滴加入其中，經親核加成、脫水形成一個腙結構的中間體6，由于中間體6的亞胺結構不穩定再經水解、脫水、還原獲得4-羥基咔唑（2），最后依次與環氧氯丙烷、鄰甲氧基苯氧乙胺經親核取代反應得到卡維地洛（1）（圖5）。

該反應中由于起始原料有兩個羰基結構，所以在生成中間體6的時候可能會產生含有兩個腙結構的副產物，而且在 2到 4的反應中也會有副產物FCW-1和FCW-2的形成；在最后成卡維地洛的反應步驟中會產生副產物FCW-3，因此本工藝路線較長、且相對于前兩種合成路線會多產生一種副產物，使最終獲得的卡維地洛收率較前兩種方法更低。

2 氮上含有保護基團的反應

2.1 以芐胺和 1-(2-溴-乙氧基)-2-甲氧基苯為原料的反應

專利EP0918055及中國醫藥導報中公開了卡維地洛及其制備方法，該方法是先將工藝路線1中原料2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺中氮上的一個H保護起來，即以芐胺和 1-(2-溴-乙氧基)-2-甲氧基苯為原料經 SN2反應生成中間體N-[2-(2'-甲氧基-苯氧基)-乙基]-芐胺（9），然后再與4經開環親核取代反應生成10，接著10再脫去保護基團生成1（圖6）[13-14]。

該工藝路線由于使用芐基作為氮上的保護基團使得氮上只有一個活潑氫，避免了副產物 FCW-3的形成，同時在反應中使用中間體（4）作為另一種原料，所以在反應中可以避免副產物 FCW-1、FCW-2產生；但是由于該路線的反應步驟較長，且反應過程中所使用的催化劑 Pd的價格昂貴，而且在反應中若是中間體（7）沒有完全除去，會使得7也與4進行親核取代反應從而產生新的副產物，勢必使得最終卡維地洛（1）的總收率降低。

2.2 以苯基氯甲酸酯為起始原料的反應

圖5 合成路線3

圖6 卡維地洛合成路線4

圖7 卡維地洛合成路線5

2001年，Pittelkow等[15]以苯基氯甲酸酯（11）為原料與 1,3-二氯異丙醇經親核加成反應生成化合物 13；化合物13再與2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺發生酯的胺解反應生成含有酰胺結構的化合物 14；化合物 14經分子內親核取代形成含五元環酰胺酯結構的化合物 15；接著中間體2上的羥基經親核取代使中間體15轉變為化合物16的結構；最后16經酸水解生成最終產物卡維地洛（1）（圖7）。

該合成路線通過分子內成環使N上只有一個活潑氫，從而避免副產物 FCW-1、FCW-2和 FCW-3的產生，而且相對于路線4可以避免引入中間體芐基化合物，但是由于中間體13中有兩個酯的結構，都有發生酯的胺解的可能性，因此在酯的胺解反應中可能會形成多種副產物，而且該工藝路線較長，因此最終會使得卡維地洛的總產率變得極低。

2.3 以4-羥基咔唑為起始原料的反應

Arndt等[16]及Madhusudhan等[17]提出的合成路線如下：是以逐漸延長4-羥基咔唑的側鏈來合成一個含有酰胺內酯環結構的中間體18，然后經縮合、水解得卡維地洛（1）。該合成路線都是以4-羥基咔唑及環氧氯丙烷為起始原料合成4-(2,3-環氧丙氧基)咔唑（5），然后經 2種方法分別合成中間體（18）（圖8）。

方案一：4-羥基咔唑首先與3經親核取代反應生成中間體（4），然后氨再與4經親核取代的開環反應生成17，最后在堿性環境下再與C2H5COCl反應生成含有酰胺內酯環結構的中間體18。而在生成中間體4的過程中無法避免副產物FCW-1、FCW-2的產生，由于中間體 17在弱堿性環境下只有伯胺與C2H5COCl反應。

圖8 卡維地洛合成路線6

方案二：是以環氧咔唑作為起始原料，相對于方案一雖然可以縮短反應步驟，但是環氧咔唑原料的價格較4-羥基咔唑貴，二者反應機理相似。最后中間體18與中間體19經親核取代、羰基還原作和雜環水解得到卡維地洛產品。

該工藝路線起始原料來源豐富，而且所使用到的有機溶劑都是一些毒性較小的溶劑，且形成的雜環結構可以有效的避免副產物FCW-3的產生；但是反應中使用的 DMSO、DMF這類溶劑沸點較高，因此比較難除去；NaN3是一種高毒性的管制試劑，難以大批量的獲得，反應中使用到的Pd及Cs2CO3等催化劑價格昂貴，同時該反應路線較路線1和路線2都長，因此最終所獲得的卡維地洛的總收率及純度較低。

2.4 以環氧氯丙烷（ECH）、4-羥基咔唑的鈉鹽為原料的反應

由 Anand Kumar等[18]設計的合成卡維地洛的工藝路線如下：該路線是以環氧氯丙烷（ECH）、4-羥基咔唑的鈉鹽及1-(2-碘乙氧基)-2-甲氧基苯（5）為原料依次經過開環的親核取代、然后再親電加成、最后經重排得到中間體21，中間體21再經兩步親核取代反應及最后水解得到粗產品卡維地洛（1），最后將所得的粗產品經重結晶獲得較高化學純度的卡維地洛（1）（圖9）。

這種方法制得高化學純度的卡維地洛，反應中形成的產物18的結構（同芐基保護N上氫的原理類似）可有效地避免副產物FCW-3的產生，而且在反應中也不會有副產物FCW-1和FCW-2的產生。但是由于該反應的工藝路線較長，因此最終卡維地洛的總收率較低。同時在反應中所使用到的KOCN是一種毒性較大的試劑，而且還得利用相轉移催化劑以及較難蒸除的高沸點、中等強度毒性的 DMF有機溶劑以及需要購買多種中間體，可能會造成環境污染及增加企業的生產成本。

2.5 以 2,3-二氫-1H-咔唑-4(9H)-酮（化合物 1）為原料的反應

2005年，Kankan等[19]以 2,3-二氫-1H-咔唑-4(9H)-酮為原料在堿性條件下經催化脫氫及羰基的親核加成反應生成4-羥基-9H-咔唑，然后再與ECH在強堿催化下經分子間親核取代以及分子內親核取代生成4-(2,3-環氧丙氧基)-9H-咔唑（4），中間體4接著與N-芐基-2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺反應生成N-芐基卡維地洛；最后通過 Pd催化氫化脫去芐基獲得卡維地洛（圖10）。

該工藝路線以4-羥基咔唑的前體以及含芐基保護的中間體9為原料合成卡維地洛產品，整個工藝路線與路線1反應條件相似，因此也無法避免副產物FCW-1、FCW-2和FCW-3的形成，且工藝路線較路線1長。

2.6 本文作者提出的合成路線

綜上所述可以得出在以上路線中N上不含保護基團的合成方法中，因為氮上含有兩個活潑氫，因此無法避免副產物FCW-3的形成，若是選取環氧咔唑（4）作為合成的起始原料，雖然可以有效的避免副產物FCW-1和FCW-2，但是環氧咔唑比4-羥基咔唑（2）的價格昂貴，因此會增加企業生產成本，而選取4-羥基咔唑或其前體化合物作為起始原料，雖然可以降低原料成本，但是無法避免副產物FCW-1和FCW-2的產生，使得卡維地洛的收率大大降低。而N上含保護基團的反應，因為保護基團的引入，則會使合成步驟變多，或在反應中可能形成其他新的雜質，因此導致卡維地洛的收率降低以及產品無法達標。

圖9 合成路線7

圖10 合成路線8

考慮到起始原料來源、價格及合成路線的長短以及雜質等多方面因素，本文作者課題組在路線 1的基礎上結合路線6的實驗結果，通過改變起始原料的摩爾比、改用滴加的方式及將氫氧化鈉改為摩爾比為 1∶1的氫氧化鈉和碳酸鉀催化劑來增加環氧咔唑（4）；在路線1的第二步反應中進一步優化反應條件，最終生成的卡維地洛原料藥的收率為84.01%，純度為99.9%以上，整個工藝的總產率為73.23%。而且該方法工藝路線較短、所使用到的催化劑、有機溶劑等都是價格便宜、無污染及可回收的低毒性試劑。

3 結 語

卡維地洛的生產已有三十余年歷史，合成路線眾多，本文總結了各種合成路線的優缺點，最后提出優化的合成路線，收到了很好的效果。

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