分子診斷，切中腫瘤要害

提到癌癥的早期發現，人們首先想到的是抽血化驗腫瘤標記物。若各項指標均在正常范圍，你就“萬事大吉”；若某一項或某幾項結果超標，就凄風苦雨，緊張焦慮。

腫瘤標記物檢測真能第一時間發現癌魔的跡象嗎？當前醫學科技發展一日千里，有無更可靠且靈敏的腫瘤檢測項目？不僅如此，人們還有這樣的疑惑——罹患同一種惡性腫瘤的患者，采用的治療方案也一樣，為什么有的人恢復得很好，有的人卻是病情急轉直下呢？在常規的檢查項目之外，是否有新的檢測手段，可以對患者的病情作進一步的分型呢？

案例

腫瘤標記物檢測連年正常，癌癥卻悄然來襲

自從過了知天命之年，老季就對年度體檢特別在意。尤其是腫瘤標記物指標，每次拿到體檢報告單，首先查閱的就是CEA（癌胚抗原）和AFP兩項。聽人說CEA是一種“廣譜”的腫瘤標記物，靈敏性不是很理想，因此老季在體檢套餐外又自費選擇了幾項腫瘤標記物。一連數年，檢查結果都在正常范圍內。

然而令老季大感意外的是，最近由于持續性的無痛血尿而去醫院就診，檢查結果卻是晴天霹靂般的三個字“膀胱癌”。

為什么腫瘤標記物檢測連年正常，癌癥卻悄然來襲呢？

常規腫瘤標記物檢測

——更多用于已確診患者

監控病情變化

提到腫瘤標記物，相信稍有醫學常識的人都能報出個七七八八，諸如CEA、AFP、PSA、CA19-9、CA242、CA125、CA15-3等。至于這些復雜的字母和數字組合代表怎樣的生理和病理意義，大多數人就不甚了了了。即便在互聯網發達的今天，搜索引擎提供的答案也莫衷一是，很多網站都是模棱兩可地寫著“××指標升高提升可能存在腸癌、胃癌、肝癌等……此外，部分良性腫瘤、炎癥性疾病，也可導致××指標的升高……”如果不結合臨床表現、影像學檢查、細胞學檢查等“旁證”，即便是專科醫生也難以給出明確的答案。因此，普通人群若是將早期發現癌癥的希望都寄托在腫瘤標記物上，并不是科學的態度。

從生物化學角度來看，所謂腫瘤標記物，多為腫瘤細胞（或某些發生非腫瘤性病理改變的細胞）所產生和釋放的特殊化學物質，通常為糖類抗炎、酶或激素等。正常人血液（體液）中腫瘤標記物的含量極低，而腫瘤患者（或某些非腫瘤性疾?。┫嚓P指標則會出現異常。但是，以上所說的只是一般情況。目前臨床常用的腫瘤標記物除了極個別外，其余的無論是靈敏性還是特異性，都夠不上臨床上所說的“金標準”。

從醫學科學角度來評價，常規的腫瘤標記物檢測，更多地用于已確診患者的病情監控。通常情況下，已確診患者經過手術、放療、化療、免疫或內分泌等治療，病情在一定程度上得到了控制，相關腫瘤標記物可逐漸降低，部分患者甚至恢復正常；一旦腫瘤復發或轉移，往往在出現影像學可見的病灶之前，腫瘤標記物會再度上升。而對于普通人群，腫瘤標記物異常并不意味著必定患有腫瘤，腫瘤標記物正常也不代表一定“安全”。

案例

同樣年齡同病相憐，同途殊歸自己病情每況愈下

風華正茂的小吳是一名醫學博士。三年前不幸罹患乳腺癌，手術后接受了全程化療。沒想到數月后發生肺轉移，手術切除轉移灶后又接著化療。好不容易熬過了化療的痛苦歷程，沒多久又發現全身多處骨轉移。而和小吳同病房又同齡的一位病友，手術和化療后已基本康復，回到了工作崗位。絕望的小吳想放棄治療，母親卻不愿放棄最后一絲希望，她找到一家分子診斷中心作最后的嘗試。中心的專家采用先進技術，從小吳的外周血中分離出一群特殊的細胞，并用一種熒光標記的核酸分子做探針，在這群特殊的細胞中發現HER2基因拷貝數明顯增加。小吳的主治醫生根據分子診斷的結果，立即采用靶向治療藥物“曲妥珠單抗”進行治療。奇跡終于發生了，小吳的轉移灶逐漸減小，食欲明顯增加，病情得到有效控制。

腫瘤分子診斷

——窺見疾病宏觀表象下

的細微差別

盡管當今的醫學新技術、新療法層出不窮，但面對面目猙獰的癌魔，很多時候仍是一籌莫展。雖然已有手術、放療、化療、免疫、介入、中醫藥治療等多種療法，但還是很難將癌細胞斬草除根。更讓眾多患者困惑的就是小吳的遭遇——同病相憐的兩個人，身體狀況也差不多，接受的治療方案也相同，最終的轉歸卻大相徑庭。這又是什么緣故呢？

腫瘤的形成通常都與基因突變有關，各種環境因素的影響，導致正常細胞基因突變的積累，當突變累加到一定程度時，特別是DNA損傷修復基因發生突變時，會大大加快突變的速度并增加其種類，從而導致更加廣泛的突變，最終形成腫瘤。

腫瘤組織有兩大特點，一是毫無控制地生長；二是四處鉆營如附骨之蛆。表面上看起來齊心協力、整齊劃一的腫瘤細胞，彼此之間卻存在極大的異質性。打一個通俗的比方，每個腫瘤細胞都有其獨特的脾氣和秉性。同一個體不同組織起源的腫瘤，甚至是同一腫瘤組織內部的不同細胞之間都存在較大的差異，生長的速度、轉移的方式、藥物的敏感程度、治療的預后都不盡相同。

腫瘤細胞的轉移是一個復雜的機制，其中的關鍵環節是腫瘤內新生血管形成，以及脫落的腫瘤細胞進入循環系統。研究發現，每克腫瘤組織每天約有一百萬個脫落的腫瘤細胞進入血液，但絕大多數循環腫瘤細胞會凋亡、破裂，或無法在其他組織中定植。然而，由于腫瘤內部群體的高度異質性，總有一些群體能夠適應漫漫征途中的環境壓力，存活下來并在合適的條件下重新穿出血管，在適宜的器官形成肉眼可見的轉移。

大量研究表明，循環腫瘤細胞與轉移的診斷、治療效果、腫瘤復發及預后具有密切的關系。原發性乳腺癌發生遠處轉移的患者，循環腫瘤細胞的計數明顯增高；在前列腺癌、肝癌、食管癌等其他不同類型的實體瘤中，檢測到循環腫瘤細胞則提示不良預后。

從上文的描述可以看出，宏觀上病情類似甚至相同的患者，微觀上可以存在巨大的差別。小吳的病情之所以遷延難愈，正是因為外周循環血中有一支“腫瘤別動隊”。

正常情況下，人體外周血中并沒有或僅有極少量的上皮細胞，分子診斷專家采用精確識別上皮細胞的方法捕獲了小吳外周血中的轉移腫瘤細胞，并進行了基因信息的分析，發現了HER2拷貝數的增加，為分子靶向治療提供了準確依據。

如今，分子診斷技術迅猛發展，在臨床上得到廣泛應用，與傳統檢驗技術基于疾病表型的方法根本不同，分子診斷直接專注于基因層面，即病因學的檢測。

盡管腫瘤有七十二般變換，有上天入地的本領，分子診斷技術就像如來佛祖的慧眼一般，讓腫瘤無處遁形。最終在靶向藥物的精確打擊下灰飛煙滅。

孫奮勇 主任醫師

上海市同濟大學附屬第十人民醫院檢驗科主任、教授、博導。

主要從事疾病的分子診斷技術，包括腫瘤分子標記物的大規模高通量篩選鑒定研究，采用分子生物學前沿技術DNA大規模并行測序與蛋白組學方法，尋找包括單核苷酸多態性、點突變、基因插入與缺失、微衛星多態性、基因異常表達等分子標記；各種單基因或多基因遺傳學性疾病的診斷、分析，功能基因突變位點的篩查。