奧曲肽聯合ERCP+留置內支架對胰頭癌治療效果的臨床分析

鄭丹 范彥 黃曉東 廖宇圣 張姮 王萍 吳杰

胰腺癌是消化系統常見的惡性腫瘤，預后差，總體5年生存率1%～4%[1]，1年生存率10%左右，中位生存期3～4個月[2]。80%以上的胰腺癌患者在診斷時已是晚期，且不能行手術切除治療[3]。胰頭癌占全部胰腺癌的60%～70%，對并發阻塞性黃疸的胰頭癌患者減黃治療及綜合治療是臨床關注的焦點。ERCP+留置內支架無疑是胰腺癌導致的阻塞性黃疸的一線治療方案[4]，但ERCP+留置內支架本身并不能阻止腫瘤的生長，一些由腫瘤本身引起的癥狀并不能減輕或解除。奧曲肽是一種人工合成的天然生長抑素(SS)的8肽衍生物，能抑制神經內分泌腫瘤及非神經內分泌腫瘤的生長，亦能抑制胰腺分泌及胰腺腫瘤的生長[5]。為此，本研究聯合應用奧曲肽和ERCP+留置內支架術治療并發阻塞性黃疸的胰頭癌患者，觀察其療效。

資料與方法

一、臨床資料

收集2006年1月至2011年12月武漢市中心醫院消化內科收治的99例并發阻塞性黃疸的胰頭癌患者資料。所有患者均經臨床表現、影像學檢查、肝功能及腫瘤標志物CA19-9檢測等明確診斷，且不能或不愿意接受外科治療及腫瘤放、化療治療。采用隨機、平行對照的方法，使用DPS統計軟件的隨機分組功能，制定樣本數為99例，將入選患者分為對照組和聯合治療組(治療組)。

二、腫瘤分期

依據2011《NCCN胰腺癌臨床實踐指南》[6]，將腫瘤分為5期。即按照TNM分期，并根據影像學檢查的原發腫瘤情況、淋巴結轉移及遠處其他臟器轉移情況進行分期。

三、治療方法

對照組患者僅采用ERCP+留置內支架(金屬支架)行減黃治療，治療組患者在ERCP+留置內支架(金屬支架)治療同時給予奧曲肽(善寧)0.1 mg皮下注射，每日2次，連續注射90 d以上，直至病死。

四、觀察指標

所有病例均每月復查肝功能(膽紅素)，記錄患者術前及術后惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、納差等癥狀的發生情況，注射部位皮膚疼痛及術后胰腺炎的發生率，患者術后平均生存時間。

五、統計學處理

結 果

一、一般情況

對照組51例，其中男性27例，女性24例，年齡46～85歲，平均(71±10)歲，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期腫瘤分別有3、32、11、5例，血清總膽紅素98.3～495.2 μmol/L，平均(253.3±103.5)μmol/L，直接膽紅素82.4～354.2 μmol/L，平均(182.4±80.3)μmol/L。治療組48例，其中男性25例，女性23例，年齡48～86歲，平均(72±10)歲，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期腫瘤分別有2、30、13、3例，血清總膽紅素103.3～483.5 μmol/L，平均(258.5±104.7) μmol/L，直接膽紅素85.9～356.4 μmol/L，平均(178.6±78.4)μmol/L。兩組患者年齡、血膽紅素水平、胰腺癌分期差異均無統計學意義。由于所有患者未做手術，也未行胰腺穿刺活檢，故沒有獲得腫瘤的病理檢查資料。

二、治療前后患者血膽紅素水平的變化

對照組治療后6例患者再次出現黃疸，考慮支架阻塞，其中3例患者再次行ERCP+留置內支架后黃疸消退，另3例患者未再次行支架置入術，均在一個月左右病死。其余45例患者膽紅素均下降至基本正常(血清總膽紅素低于正常值的2倍)。治療組患者治療后血膽紅素均下降至基本正常，且直至患者病死前無1例出現支架阻塞。

三、治療前后消化道癥狀改善情況

治療前兩組患者惡心、嘔吐，腹痛，納差發生率的差異均無統計學意義，治療后兩組患者惡心、嘔吐，腹痛，納差發生率均較治療前明顯下降，且治療組的下降顯著優于對照組，差異均有統計學意義(P值均<0.05，表1)。

表1 治療前后兩組消化道癥狀發生率比較

四、并發癥

對照組有3例術后發生急性胰腺炎，治療后緩解。治療組無1例術后發生胰腺炎，但有3例注射部位發生皮膚疼痛，經更換注射部位后疼痛緩解，2例在開始幾次注射奧曲肽后有惡心癥狀，但能自行緩解，后來長期注射時并無任何不適。

五、患者平均生存時間

99例患者均獲跟蹤隨訪。對照組患者平均生存時間為(7.3±5.3)個月，中位生存時間為7.3個月。治療組患者平均生存時間為(14.4±8.7)個月，中位生存時間為12.3個月。兩組差異有統計學意義(t=6.53,P<0.05)。

討 論

60%～70%胰腺癌發生于胰頭部，隨著腫瘤的增大，常常堵塞胰管和膽總管，導致膽囊腫大、梗阻性黃疸等癥狀，易獲得診斷。對于可手術切除治療的患者應積極鼓勵患者行手術治療，因早期胰腺癌手術治療的獲益最大，中位生存時間較長。對于不能手術切除的胰頭癌，置入膽總管支架減輕黃疸無疑是改善肝功能的最好辦法，已經成為一線的治療方案[7]。

Nguyen-Tang等[8]和Espinel等[9]的研究結果均顯示ERCP+留置內支架減黃治療能減輕黃疸、改善患者癥狀。中晚期胰腺癌由于膽胰管狹窄或梗阻可致疼痛，或壓迫十二指腸造成梗阻也可造成疼痛，內支架的植入可有效緩解疼痛。內引流術對患者的生理改變較小，避免了外引流造成的膽汁丟失所引起的一系列并發癥，同時改善患者的生活質量，并延長生命[10]。本研究結果顯示，通過ERCP+支架置入術治療胰腺癌并阻塞性黃疸患者后血膽紅素水平均下降至基本正常水平，并且無嚴重不良反應，與文獻報道的結果一致。當然，一些由腫瘤本身引起的癥狀則不能通過內置支架來解決。例如有些疼痛是由于癌腫沿神經鞘浸潤或壓迫腹腔神經叢引起的頑固腹痛和腰背痛，這些腹痛是ERCP+留置內支架引流所不能緩解的，需要輔助麻醉鎮痛藥或神經阻滯或切除術來解決。

吉西他濱的出現是胰腺癌化療的一個進步。Storniolo等[11]進行的一項多中心、3 000例晚期胰腺癌的臨床研究表明，吉西他濱可以改善晚期胰腺癌患者的生活質量及延長生存期，但其單藥的有效率只有13%～18%[12]，且化療藥物多少有不良反應，如肝毒性、血細胞減少、乏力、消化道癥狀等，腫瘤患者耐受性差。

近年來生長抑素(SS)及其類似物對腫瘤細胞增殖的抑制作用日益受到關注。張群華等[13]報道，SS能抑制胰腺癌的生長，促進細胞的凋亡，其作用呈濃度依賴性。奧曲肽是一種人工合成的天然SS的8肽衍生物。Shimon等[14]研究報道，奧曲肽可明顯抑制胰腺癌細胞的生長，促進其細胞凋亡，提高胰腺癌患者的中位生存期。且奧曲肽的不良反應小，患者耐受性高。奧曲肽對腫瘤生長的抑制作用機制可能是：(1)通過抑制DNA合成和細胞復制直接抑制腫瘤生長[15]；(2)間接抑制腫瘤生長因子的合成[16]；(3)抑制血管生成，間接控制腫瘤的發展和轉移[17-18]。

本研究在ERCP+支架置入術基礎上給予皮下注射奧曲肽的方法治療胰腺癌并阻塞性黃疸患者，治療后患者臨床癥狀的改善優于未用奧曲肽的對照組，術后未出現支架堵塞的情況，無1例發生急性胰腺炎，中位生存時間達12.3個月，明顯高于對照組7.3個月，即使是Ⅳ期患者治療后的平均生存時間亦達4.1個月，較文獻報道不治療患者的1.3個月的生存時間明顯延長，表明奧曲肽聯合ERCP下內支架植入術治療伴阻塞性黃疸的胰頭癌患者能有效改善患者生活質量，延長生存時間，是一種臨床上可操作性強、患者接受度高、療效確切的治療方法。

參 考 文 獻

[1] Minder I, Hoogenveen RT, van Genugten M, et al. Smoking cessation would substantially reduce the future incidence of pancreatic cancer in the European Union[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2002, 14(12):1343-1353.

[2] Goldstein D, Carroll S, Apte M, et al. Modern management of pancreatic carcinoma[J]. Intern Med J, 2004, 34(8): 475-481.

[3] Li D, Xie K,Wolff R, et al. Pancreatic cancer[J]. Lancet, 2004, 363(9414): 1049-1057.

[4] Carr-Locke DL. Overview of the role of ERCP in the management of diseases of the biliary tract and the pancreas[J]. Gastrointest Endosc, 2002, 56(6): S157-S160.

[5] Anthony L, Freda PU. From somatostatin to octreotide LAR: evolution of a somatostatin analogue[J]. Curr Med Res Opin, 2009, 25(12): 2989-2899.

[6] 趙玉沛.NCCN胰腺癌治療實踐指南(2011版). National Comprobasive Concer Network, 2011:280.

[7] 王成鋒. 胰腺癌的綜合治療[J]. 實用腫瘤雜志, 2009, 24(3): 209-212.

[8] Nguyen-Tang T, Binmoeller KF, Sanchez-Yague A, et al. Endoscopic ultrasound (EUS)-guided transhepatic anterograde self-expandable metal stent (SEMS) placement across malignant biliary obstruction[J]. Endoscopy, 2010, 42(3): 232-236.

[9] Espinel J, Vivas S, Muoz F, et al. Palliative treatment of malignant obstruction of gastric outlet using an endoscopically placed enteral Wallstent[J]. Dig Dis Sci, 2001, 46(11): 2322-2324.

[10] 黃衛民. 中晚期胰腺癌的姑息手術治療[J]. 海南醫學, 2008, 19(1): 35-36.

[11] Storniolo AM, Enas NH, Brown CA, et al. An investigational new drug treatment program for patients with gemcitabine: results for over 3000 patients with pancreatic carcinoma[J]. Cancer, 1999, 85(6): 1261-1268.

[12] 梁永君, 陳曉品. 吉西他濱聯合多西紫衫醇治療晚期胰腺癌的臨床觀察[J]. 重慶醫學, 2008, 37(15): 1720-1722.

[13] 張群華, 倪泉興, 沈兆中, 等. 生長抑素對胰腺癌生長抑制和凋亡作用的實驗研究[J]. 外科理論與實踐, 2002, 7(5): 352-355.

[14] Shimon I, Hadani M, Nass D, et al. Malignant bronchial carcinoid tumor metastatic to the pituitary in a thyroid carcinoma patient: successful treatment with surgery, radiotherapy and somatostatin analog[J]. Pituitary, 2004, 7(1): 51-57.

[15] Susini C, Buscail L. Rationale for the use of somatostatin analogs as antitumor agents[J]. Ann Oncol, 2006, 17(12):1733-1742.

[16] 高元平，郝衛剛，張海蓉.生長抑素及其類似物抗腫瘤作用機制研究進展[J].華西醫學，2012,27(4):622-625.

[17] Lawnicka H, Stepien H, Wyczolkowska J, et al. Effect of somatostatin and octreotide on proliferation and vascular endothelial growth factor secretion from murine endothelial cell line (HECa10) culture[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2000, 268(2):567-571.

[18] Patel PC, Barrie R, Hill N, et al. Postreceptor signal transduction mechanisms involved in octreotide-induced inhibition of angiogenesis[J]. Surgery, 1994, 116(6): 1148-1152.