短期胰島素泵強化治療對初診2型糖尿病患者血清超敏C反應蛋白的影響

湯冰倩，胡浩，錢唯韻，朱天一，俞淑琴，孫文君，楊玲，王東，王濟芳，袁國躍

（江蘇大學附屬醫院內分泌科，江蘇鎮江212001）

短期胰島素泵強化治療對初診2型糖尿病患者血清超敏C反應蛋白的影響

湯冰倩，胡浩，錢唯韻，朱天一，俞淑琴，孫文君，楊玲，王東，王濟芳，袁國躍

（江蘇大學附屬醫院內分泌科，江蘇鎮江212001）

目的：觀察初診2型糖尿病（T2DM）患者短期胰島素泵（CSII）強化治療前后血清超敏C反應蛋白（hs-CRP）的水平，并探討其變化的影響因素。方法：選取研究對象190例，其中健康對照組70例，初診T2DM患者120例。T2DM組接受CSII強化治療2周，比較CSII治療前后血糖、血脂、胰島素、穩態模型胰島β細胞功能指數（HOMA-β）、穩態模型胰島素抵抗指數（HOMA-IR）、hs-CRP等指標。結果：①初診T2DM組血清hs-CRP水平2.76（0.81～6.33）mg／L明顯高于健康對照組0.48（0.18～0.98）mg／L，差異有統計學意義（P＜0.05）。②CSII強化治療2周后，T2DM組空腹血糖、口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）2 h血糖（2hPG）、HOMA-IR、hs-CRP水平顯著下降，空腹胰島素（FINS）、HOMA-β明顯升高（P＜0.01）。③簡單相關分析顯示治療前后血清hs-CRP差值（Δhs-CRP）與收縮壓差值（ΔSBP）、空腹血糖差值（ΔFPG）、空腹胰島素差值（ΔFINS）、總膽固醇差值（ΔTC）、低密度脂蛋白差值（ΔLDL-C）、ΔHOMA-IR、ΔHOMA-β呈正相關（r分別為0.287、0.324、0.236、0.257、0.366、0.230、0.201，P均＜0.05）。④以Δhs-CRP為因變量，以ΔSBP、ΔFPG、ΔFINS、ΔTC、ΔLDL-C、ΔHOMA-IR、ΔHOMA-β為自變量進行多元逐步回歸分析，有ΔFPG（β＝0.214，P＜0.05）、ΔLDL-C（β＝0.263，P＜0.05）、ΔFINS（β＝0.376，P＜0.01）、ΔHOMA-β（β＝0.352，P＜0.01）、ΔHOMA-IR（β＝0.279，P＜0.05）進入方程（R2＝0.363，P＜0.05）。結論：初診T2DM患者經短期CSII強化治療后血清hs-CRP水平明顯下降，ΔFPG、ΔLDL-C、ΔFINS、ΔHOMA-β、ΔHOMA-IR是影響Δhs-CRP的獨立相關因素。

2型糖尿病；胰島素泵；超敏C反應蛋白

近年來，一些國內外的研究陸續報道了初診2型糖尿病（T2DM）患者應用胰島素泵（CSII）后可在部分患者誘導出不需要使用任何藥物的臨床緩解期，證實胰島β細胞功能在T2DM的早期階段是可以逆轉的，因此糖尿病的早期治療可能使胰島β細胞得到最大程度的恢復，改善長期的血糖控制［1］。CSII模擬生理性胰島素分泌方式，可以迅速有效地降低血糖，解除高糖毒性，并使β細胞得到最大程度的恢復從而逆轉早期的功能性損傷［2］。超敏C反應蛋白（hs-CRP）是機體組織受到各種損傷或炎癥刺激后由肝臟產生的一種急性期蛋白，為一種非特異性的炎癥標志物，是反映炎癥的敏感指標，也是T2DM的獨立危險因素［3］。本研究組前期研究亦發現初診T2DM患者血清hs-CRP水平較健康人顯著升高［4］。本研究旨在觀察T2DM患者在CSII強化治療前后血清hs-CRP、血糖、血脂、胰島素抵抗、β細胞功能的變化，探討血清hs-CRP在T2DM發生發展中的可能作用及其影響因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取本院2012年9月至2013年9月內分泌科住院的初診T2DM患者120例，符合1999年WHO有關T2DM診斷標準，其中男84例，女36例，年齡（49.25±12.32）歲。同期在我院健康體檢者（健康對照組）70例，其中男48例，女22例，年齡（45.89± 8.61）歲。所有受試對象均排除1型糖尿病、妊娠期糖尿病、合并有急性或慢性嚴重并發癥、慢性肝腎疾病、急性心腦血管疾病、近期接受過降糖降脂等任何藥物治療。所有研究對象均簽署知情同意書。本研究已獲得江蘇大學附屬醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 臨床生化指標檢測 所有受試者均行口服75 g葡萄糖耐量試驗（OGTT）及胰島素釋放試驗。以酶法測定空腹血糖（FPG）、OGTT 120 min血糖（2hPG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、三酰甘油、總膽固醇；采用化學發光法測定hs-CRP（深圳新產業生物醫學公司，批內CV≤10%，批間CV≤15%）、空腹胰島素（FINS）、OGTT 120 min胰島素（PSI）。穩態模型指數計算公式：胰島素抵抗指數（HOMA-IR）＝空腹血糖×FINS／22.5；胰島β細胞功能指數（HOMA-β）＝20×FINS／（FPG－3.5）。

1.2.2 CSII治療方案 T2DM患者入院后第2天晨起行相關檢查后予以CSII強化治療2周，胰島素為賴脯胰島素（禮來公司）。全天初始胰島素劑量為（0.4～0.6）U×體質量（kg），基礎率和餐前大劑量的比例為1∶1，監測每日三餐前、三餐后2 h及睡前血糖，根據個體化原則調整胰島素劑量。在強化治療的前5～7 d將患者血糖控制達標（空腹血糖＜6.1 mmol／L，餐后血糖＜8.0 mmol／L）。治療期間接受糖尿病教育，并堅持飲食及運動治療，暫不加用其他降糖降脂等藥物。停CSII治療24 h后復查OGTT、胰島素釋放試驗、血脂、hs-CRP等相關指標。

1.3 統計學分析

所有統計學資料采用SPSS 16.0完成。年齡、體質量指數（BMI）、腰臀比、收縮壓、舒張壓、空復血糖、2hPG、總膽固醇、三酰甘油、LDL-C、HDL-C正態分布計量資料以±s表示，FINS、PSI、hs-CRP非正態分布數據以中位數（四分位數間距）表示，經對數轉換為正態分布資料后進行統計分析。性別構成比采用χ2檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后各指標自身比較采用配對t檢驗，治療前后血清hs-CRP差值（Δhs-CRP）與其他指標的相關性采用簡單相關分析及多元逐步回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料與生化指標比較

如表1所示，兩組間年齡、性別、收縮壓、舒張壓、BMI、腰臀比、LDL-C、HDL-C差異無統計學意義。T2DM組空腹血糖、2hPG、FINS、PSI、三酰甘油、總膽固醇、hs-CRP明顯高于健康對照組，差異有統計學意義（P＜0.01或P＜0.05）。

2.2 T2DM患者CSII治療前后各指標的變化

如表2、圖1所示，T2DM組患者經短期CSII強化治療后，收縮壓、舒張壓、空腹血糖、2hPG、三酰甘油、總膽固醇、LDL-C、HOMA-IR、hs-CRP明顯降低（P＜0.01或P＜0.05），FINS、PSI、HOMA-β明顯升高（P＜0.01）。

表1 初診2型糖尿病患者與健康對照組一般臨床資料比較

表2 初診2型糖尿病患者治療前后各指標比較

圖1 糖尿病組治療前后hs-CRP的變化

2.3 Δhs-CRP與各指標的相關性分析

簡單相關分析顯示，Δhs-CRP與收縮壓差值（ΔSBP）、空腹血糖差值（ΔFPG）、空腹胰島素差值（ΔFINS）、總膽固醇差值（ΔTC）、低密度脂蛋白差值（ΔLDL-C）、ΔHOMA-IR、ΔHOMA-β呈正相關（r分別為0.287、0.324、0.236、0.257、0.366、0.230、0.201，P均＜0.05）。以Δhs-CRP為因變量，以ΔSBP、ΔFPG、ΔFINS、ΔTC、ΔLDL-C、ΔHOMA-IR、ΔHOMA-β為自變量建立多元逐步回歸模型，結果顯示ΔFPG（β＝0.214，P＜0.05），ΔLDL-C（β＝0.263，P＜0.05），ΔFINS（β＝0.376，P＜0.01），ΔHOMA-β（β＝0.352，P＜0.01），ΔHOMA-IR（β＝0.279，P＜0.05）進入方程（R2＝0.363，P＜0.05）。

3 討論

胰島β細胞分泌功能下降是T2DM發生發展的主要病理生理機制之一，研究表明，初診T2DM患者雖存在β細胞分泌功能的缺陷，但并非真正的功能衰竭，而可能與高血糖暫時抑制β細胞分泌功能有關，盡早給予強化治療控制血糖，可部分改善或恢復β細胞功能［1］。較之于口服降糖藥物和皮下注射胰島素，CSII模擬生理性的胰島細胞功能，可縮短血糖達標時間，快速消除葡萄糖毒性，明顯修復和改善第一時相胰島素分泌，減輕胰島素抵抗，甚至在部分患者可誘導出血糖長期控制良好而不需任何降糖藥物的“蜜月期”［5－7］。研究發現T2DM的發生發展與炎癥密切相關，hs-CRP是T2DM發病的最強預測因子［8］。為探討初診T2DM患者血清hs-CRP水平的變化，并進一步研究hs-CRP在T2DM的發生、發展中可能起到的作用，本研究測定了T2DM患者CSII強化治療前后血清hs-CRP水平，并分析Δhs-CRP與其他指標的相關性。

本研究結果表明，初診T2DM患者血清hs-CRP水平明顯高于健康對照組，CSII治療后T2DM組血清hs-CRP、HOMA-IR明顯降低，FINS、HOMA-β明顯升高，與陶松桔等［9］研究結果相一致。本研究還發現Δhs-CRP與ΔFINS、ΔHOMA-β獨立正相關。胰島素分泌不足時，其抑制肝臟合成hs-CRP的作用減弱，導致hs-CRP合成增加［10］，而輸注胰島素則能在數小時內產生快速抗炎作用，包括誘導NO釋放，增加內皮細胞NO合酶表達，抑制NF-κB，降低單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）、CRP、細胞間黏附分子1（ICAM-1）、基質金屬蛋白酶（MMPs）等炎癥相關因子和活性氧（ROS）的濃度［11］；胰島素在抑制NF-κB的同時，還能增加I-κB的水平，從而加強對NF-κB的抑制，并可明顯升高具有抗炎作用的IL-2、IL-4、IL-10的水平，降低可溶性ICAM-1、MCP-1的濃度［11－12］；胰島素還可抑制激活蛋白（AP-1）和早期生長反應因子（Egr-1），進而抑制其所調控的炎癥相關基因轉錄。因此，CSII治療后血清hs-CRP下降可能與胰島β細胞功能改善和胰島素水平提高有關。

本研究中T2DM患者CSII治療后HOMA-IR、hs-CRP顯著降低，與Kahn等［13］研究結果相一致。Δhs-CRP與ΔHOMA-IR顯著正相關提示hs-CRP下降與胰島素抵抗改善關系密切。本研究組前期研究發現高水平CRP最終導致或加重胰島素抵抗［14］，有研究同樣發現高hs-CRP者發生胰島素抵抗的危險增加［15］，而胰島素抵抗的改善可以使hs-CRP水平明顯下降［16］。Ruth等［17］對55名肥胖受試者給予12周低熱量飲食干預，結果顯示，受試者體重減輕后，胰島素抵抗明顯改善，hs-CRP顯著下降。

此外，本研究顯示Δhs-CRP與ΔFPG、ΔLDL-C正相關。高血糖本身可造成氧化應激增加，炎癥因子分泌增多，肝臟合成hs-CRP增加［18］，而控制血糖可抑制與氧化應激密切相關的NAPDH氧化酶途徑，肝臟hs-CRP合成減少［19－20］。LDL-C能誘導細胞黏附分子、單核細胞趨化因子、TNF-α和IL-6等細胞因子的表達，從而加速炎癥反應，間接或直接促使hs-CRP升高；另一方面，hs-CRP具有誘導單核細胞產生組織因子、激活補體、調節細胞黏附分子表達以及促進LDL-C生成等作用［21］。因此，hs-CRP與糖脂代謝之間存在密切關系。

綜上所述，本研究結果表明，初診T2DM患者血清hs-CRP水平明顯高于健康人群，短期CSII強化治療后T2DM患者血清hs-CRP水平明顯下降，Δhs-CRP與ΔFPG、ΔFINS、ΔLDL-C、ΔHOMA-IR、ΔHOMA-β顯著正相關，ΔHOMA-IR、ΔHOMA-β是影響Δhs-CRP的獨立相關因素。本研究觀察時間較短，同時糖尿病患者血清hs-CRP增多與胰島素抵抗發生的具體機制目前尚未闡述清楚，因此有待于今后大樣本長期隨訪及進一步的細胞分子生物學方面的研究。

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Effect of short-term continuous subcutaneous insulin infusion treatment on new ly diagnosed type 2 diabetes related to serum high-sensitive C-reactive protein

TANG Bing-qian，HU Hao，QIANWei-yun，ZHU Tian-yi，YU Shu-qin，SUNWen-jun，YANG Ling，WANG Dong，WANG Ji-fang，YUAN Guo-yue
（Department of Endocrinology，the Affiliated Hospital of Jiangsu University，Zhenjiang Jiangsu 212001，China）

Objective：To investigate the changes of short-term continuous subcutaneous insulin infusion（CSII）on serum hs-CRP levels in patients with newly-diagnosed type 2 diabetesmellitus，and to identify the influencing factors for changes of hs-CRP.M ethods：A total of 70 normal controls，120 patients with newly diagnosed type 2 diabetesmellituswere treated with CSII for 2 weeks.Oral glucose tolerance testand insulin releasing testwere performed before and after intensive insulin therapy；meanwhile，blood lipid，hs-CRP and other parametersweremeasured.Results：①Serum hs-CRPwas significantly higher［2.76（0.81～6.33）mg／L］in newly diagnosed type 2 diabetesmellitus than normal controls［0.48（0.18～0.98）mg／L］.②In the T2DM group，there was a significant decrease in fasting plasma glucose（FPG），2 h plasma glucose（2hPG），HOMA-IR and hs-CRP（P＜0.01 or P＜0.05），a significant increase in homeostasismodel assessment for insulin function.③The changes of serum CRP was positively correlated withΔSBP，ΔFPG，ΔFINS，ΔTC，ΔLDL-C，ΔHOMA-β，ΔHOMA-IR（r＝0.287，0.324，0.236，0.257，0.366，0.201，0.230，P＜0.05）.The multiple regression analysis showed thatΔFPG（β＝0.214，P＜0.05），ΔFINS（β＝0.376，P＜0.01），ΔLDL-C（β＝0.263，P＜0.05），ΔHOMA-β（β＝0.352，P＜0.01），ΔHOMA-IR（β＝0.279，P＜0.05）were independent related factors in the influence of the changes of hs-CRP levels.Conclusion：In type 2 diabetic patients，elevated serum hs-CRP levels were significantly decreased after CSII treatment.The multiple regression analysis showed thatΔFPG，ΔLDL-C，ΔFINS，ΔHOMA-βandΔHOMA-IR were independent related factors in the influence of the changes of hs-CRP levels.

type 2 diabetesmellitus；continuous subcutaneous insulin infusion；high-sensitive C-reactive protein

R587.1

A

1671－7783（2014）03－0240－05

10.13312／j.issn.1671-7783.y140059

國家自然科學基金資助項目（81370965）；江蘇省自然科學基金資助項目（BK2009208）；江蘇省衛生廳國際交流支撐計劃及面上科技項目（H201247）；鎮江市社會發展基金項目（SH2012027）

湯冰倩（1987—），女，碩士研究生；袁國躍（通訊作者），副教授，博士，E-mail：yuanguoyue＠hotmail.com

2014－03－14 ［編輯］ 何承志