美托洛爾聯(lián)合前列腺素E1對老年心力衰竭患者心功能的影響

林育銳

[摘要] 目的 觀察美托洛爾聯(lián)合前列腺素E1（PGE1）對老年充血性心力衰竭（CHF）患者血漿腦鈉肽（BNP）濃度的變化及左室功能的影響。方法 100例老年CHF患者，隨機分為聯(lián)合組（美托洛爾加前列腺素E1）、美托洛爾組和正常對照組。正常對照組按心力衰竭常規(guī)治療進行強心、利尿、擴管、降壓等治療，美托洛爾組在常規(guī)治療的基礎上加用美托洛爾，聯(lián)合治療組則在常規(guī)治療的基礎上聯(lián)合應用美托洛爾和前列腺素E1。治療8周后，比較3組患者血漿BNP濃度變化、心功能包括左室射血分數(shù)（LVEF）和心輸出量（CO）的改善程度。 結果 治療8周后聯(lián)合組總有效率高于美托洛爾組（P＜0.05），高于對照組（P＜0.05）。與對照組相比,聯(lián)合組血漿BNP水平、LVEF及CO均有明顯改善；與美托洛爾組相比，聯(lián)合組血漿BNP水平、LVEF及CO差異亦有統(tǒng)計學意義。結論 美托洛爾聯(lián)合前列腺素E1可顯著提高老年心力衰竭患者左心室射血分數(shù)和心輸出量，降低BNP水平，值得臨床參考和推廣。

[關鍵詞] 美托洛爾；前列腺素E1；心力衰竭；左室功能；腦鈉肽

[中圖分類號] R541.6???[文獻標識碼] B???[文章編號] 2095-0616（2014）08-69-04

Influence of metoprolol combined with prostaglandin E1 on cardiac function of elderly patients with heart failure

LIN?Yurui

Department of Internal Medicine, Nan'ao People's Hospital,Nan'ao 515900,China

[Abstract] Objective To observe the influence of metoprolol combined with prostaglandin E1(PGE1) on the brain natriuretic peptide(BNP) concentration changes and left ventricular function of elderly patients with congestive heart failure(CHF). Methods 100 elderly patients with CHF were randomly divided into the combination group(metoprolol combined with prostaglandin E1), the metoprolol group and the normal control group. The normal control group received cardiotonic, diuretic, vascular dilation, antihypertensive treatment based on the conventional treatment of heart failure; The metoprolol group received additional metoprolol on the basis of conventional treatment; The combination group received metoprolol combined with prostaglandin E1 on the basis of conventional treatment. After 8 weeks of treatment, the plasma BNP concentration changes and cardiac function improvement degrees including left ventricular ejection fraction(LVEF) and cardiac output(CO) of the 3 groups of patients were compared. Results After 8 weeks of treatment, the combination group had higher total effective rate than the metoprolol group(P＜0.05) and the control group(P＜0.05).The plasma BNP level, LVEF and CO of the combination group were all improved significantly compared to those of the control group. The plasma BNP level, LVEF and CO of the combination group had statistically significant differences to those of the metoprolol group. Conclusion Metoprolol combined with prostaglandin E1 can significantly improve the left ventricular ejection fraction and cardiac output and reduce the BNP level of elderly patients with congestive heart failure, thereby worthy of clinical reference and promotion.

[Key words] Metoprolol; Prostaglandin E1; Heart failure; Left ventricular function; Brain natriuretic peptide

慢性心力衰竭是由各種疾病引起心肌收縮和（或）舒張功能障礙，心排血量降低，不足以維持機體組織正常代謝需要，而出現(xiàn)一系列癥狀和體征的一組臨床綜合征。主要表現(xiàn)為肺淤血和周圍循環(huán)灌注不足[1-2]。根據(jù)美國Framingh研究顯示，心力衰竭主要是中老年疾病，老人心力衰竭有心排出量明顯降低，較易發(fā)生低氧血癥，對負荷的心率反應低下的特點[3]。在老年人疾病中，老年人心力衰竭已成為老年人的主要死亡原因之一，我國老年心力衰竭占老年心血管疾病總數(shù)的76%左右，多是導致患者住院的主要病因，因此，對老年心力衰竭如何進行有效防治顯得非常重要。大量的隨機研究顯示，β受體阻滯能夠改善老年人患者的臨床癥狀、左室功能、心室重塑，在標準治療的基礎上提高生存率，降低死亡率，是有效降低猝死的藥物，但會短期加重心力衰竭的風險，目前在臨床上老年心力衰竭經(jīng)積極性抗心力衰竭治療，臨床效果欠佳。而PGE1是新發(fā)現(xiàn)的一種生物活性物質，可明顯有效擴張毛細血管，改善心腦血管微循環(huán)，提高心排血量，改善心功能[3]有確切的療效。我們使用美托洛爾聯(lián)合前列腺素E1治療了44例老年心力衰竭患者，觀察患者血漿BNP濃度變化、心功能包括左心室射血分數(shù)（LVEF）和心輸出量（CO）的改善程度。現(xiàn)報道如下。

1?資料與方法

1.1?一般資料

于我院2010年10月～2013年10月確診為慢性心力衰竭的患者100例，所有病例符合中華醫(yī)學會心血管病分會推薦的慢性心力衰竭臨床評定標準[4]，其中男48例，女52例，年齡60～77歲，平均（69.1±6.7）歲。心率＜55次/min、Ⅱ°以上房室傳導阻滯、支氣管哮喘和周圍血管疾病患者除外。心功能分級按美國紐約心臟病學會（NYHA）心功能分級方案進行評價，心功能Ⅱ級36例，Ⅲ級47例，Ⅳ級17例。100例慢性心力衰竭患者隨機分為對照組24例、美托洛爾組32例和聯(lián)合組44例。三組患者在年齡、性別、病程、心功能分級、基礎心臟病等方面差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2?方法

對照組治療：常規(guī)使用洋地黃類藥物、ACEI及ARB藥物、利尿劑及硝酸酯類藥物，并相應予以吸氧、抗血小板治療及抗感染等處理；美托洛爾組治療：在對照組治療的基礎上加用美托洛爾6.25mg（阿斯利康制藥有限公司，H32025391），２次/d，連用10d，如心力衰竭癥狀無惡化，以后每10天劑量加倍，目標劑量,150mg/d，分2或3次口服。聯(lián)合組治療：在美托洛爾組治療的基礎上加用前列腺素E1（凱時，北京泰德制藥有限公司，H10980023）10μg+生理鹽水10mL靜脈注射連用14d。給藥過程中嚴密觀察病情變化及不良反應。

1.3?療效判定標準

根據(jù)1993年衛(wèi)生部制定的《心血管系統(tǒng)藥物臨床研究指導原則》進行判定：（1）顯效：胸悶、氣促、心悸及雙下肢浮腫等癥狀或體征消失或顯著改善，心功能提高不小于2級。（2）有效：癥狀或體征有明顯改善，心功能提高不小于1級。（3）無效：癥狀與體征無顯著改善或加重，心功能無明顯好轉。

1.4?觀察指標

1.4.1?臨床體征觀察?觀察患者胸悶、氣促、心悸及雙下肢浮腫等臨床癥狀變化、活動能力是否提高等臨床體征的變化。

1.4.2?BNP測定?三組患者治療前和治療8周后均采用免疫放射方法，空腹靜脈采血測定血漿BNP水平。

1.4.3?心功能測定?使用美國HPsonos4500超聲儀測定三組患者治療前后的LVEF和CO。

1.5?統(tǒng)計學處理

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件處理，數(shù)據(jù)變量資料以（）表示，計數(shù)資料用百分率表示，計量資料采用t檢驗，組間、組內均數(shù)采用t檢驗，樣本間率的比較采用x2檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2?結果

2.1?三組療效比較

治療8周后，三組患者的心功能均有改善，聯(lián)合組總有效率為88.6%，與美托洛爾組62.5%和對照組50.0%相比，差異有統(tǒng)計學意義， x2為6.482和6.624，P＜0.05。見表1。

表1??三組患者的臨床療效比較[n（%）]

組別 n 顯效 有效 無效 總有效率

（%）

對照組 24 8（33.33） 4（16.67） 12（50.00） 50.00

美托洛爾組 32 13（40.62） 7（21.88） 12（37.50） 62.50

聯(lián)合組 44 25（56.82） 14（31.82） 5（11.40） 88.60

2.2?三組治療前后血漿BNP的變化

治療8周后，三組患者的血漿BNP均較治療前改善，差異有統(tǒng)計學意義，t值分別為87.8、139.55及176.67，P＜0.05；聯(lián)合組的BNP改善程度明顯優(yōu)于美托洛爾組和對照組，差異有統(tǒng)計學意義，t=11.81、54.93，P＜0.05。見表2。

2.3?各組治療前后LVEF和CO的變化

治療8周后，三組患者的LVEF均較治療前有所改善，t值分別為7.1、16.92、31.3，CO也有同樣的結果，t值分別為3.25、6.21、9.25，且P均＜0.05，提示治療前后，各組的LVEF和CO有顯著性差異；聯(lián)

表3??三組治療前后LVEF和CO的變化（）

組別 n LVEF（%） CO（L/mL）

治療前 治療后 治療前 治療后

對照組 24 48.10±10.30 54.50±9.20* 4.21±1.24 5.25±1.18*

美托洛爾組 32 49.30±9.61 62.50±9.95* 4.18±1.31* 5.98±1.34*

聯(lián)合組 44 48.70±9.89 70.30±10.80** 4.23±1.27 6.45±1.28**

注：治療前后組內比較，*P＜0.05，治療前后組間比較，**P＜0.05

表2??三組患者治療前后BNP變化的比較（，pg/mL）

組別 n 治療前BNP 治療后BNP

對照組 24 453.2±75.6 265.3±34.1*

美托洛爾組 32 449.6±71.1 231.2±30.6*

聯(lián)合組 44 451.2±69.8 186.2±28.9**

注：治療前后組內比較，*P＜0.05,治療后組間比較，**P＜0.05

合組的LVEF改善程度明顯優(yōu)于美托洛爾組和對照組，t值分別為10.40、20.00，CO也有同樣的結果，t值分別為2.70、4.29，且P均＜0.05，提示聯(lián)合組的LVEF和CO和美托洛爾組以及對照組均有顯著性差異。見表3。

3?討論

在心功能不全的發(fā)生、發(fā)展過程中伴隨著神經(jīng)激素系統(tǒng)的變化，表現(xiàn)為SNS、RASS系統(tǒng)及循環(huán)內分泌過度激活[5-7]，大量神經(jīng)體液因子異常產(chǎn)生，造成心肌損傷。大多數(shù)CHF患者是由于左心室功能受損所致，表現(xiàn)為左心室射血分數(shù)下降以及由此引起的收縮功能障礙。

老年人心臟結構與功能改變主要包括左室肥厚、左室順應性減低、心室舒張晚期充盈增加等。因此老年CHF患者中隨NYHA分級的增加，左房、左室逐漸增大，左心室射血分數(shù)逐漸減低，CO也隨著逐漸的減少。BNP是一種由32個氨基酸殘基構成的多肽類激素，在體內廣泛存在，在生理情況下BNP濃度很低，在心肌受損、心室容積過度擴張、室壁壓力負荷過重等情況下均可促使心室肌細胞（主要以左心室為主）分泌BNP。能抑制促腎上腺皮質激素釋放及抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)過度激活；抑制血管平滑肌、系膜細胞及纖維細胞異常增生；抑制心肌纖維化,在心室重塑中起重要作用，通過神經(jīng)體液因子，并能調節(jié)心室運動功能和降低心臟前后負荷；抑制纖溶酶原激活物抑制因子1的表達，抗血栓形成[8]；能舒張冠狀動脈，增加冠狀動脈血流；抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活，使血管平滑肌擴張，擴張血管，降低外周阻力，減輕心臟后負荷[9]，從而改善心肌血液循環(huán)，提高供血供氧能力；選擇性舒張腎動脈并抑制Na+回吸收，產(chǎn)生強大的利尿利鈉作用的效應[10]。

BNP的分泌與心室壁壓力負荷過重和心室容積過度擴張呈正相關[11]，表現(xiàn)為心力衰竭患者心室壓力負荷升高和心室容積擴大，心室肌細胞分泌BNP增加越多。這就說明BNP水平可以較好的反映心力衰竭患者的心功能狀態(tài)。2001年歐洲心臟病協(xié)會的心力衰竭指南，已經(jīng)將BNP水平作為心力衰竭診斷的客觀指標之一。

根據(jù)CHF發(fā)生的病理機制，近年來臨床上在常規(guī)抗心衰治療的基礎上加用β受體阻滯劑，β受體阻滯劑可能上調衰竭心肌細胞的β受體密度，糾正交感支配不均勻造成的心室壁局部異常運動，恢復心肌收縮協(xié)調性，改善心肌遲緩性、充盈和順應性；抑制交感神經(jīng)介導血管收縮和RAAS系統(tǒng)激活，以及血管加壓素釋放和繼發(fā)效應；降低血中兒茶酚胺水平；降低心肌氧耗、乳酸釋放以及心臟做功，糾正衰竭心肌中異常的細胞內Ca2+的作用。在2009年，β阻滯劑中國專家共識指出，對于心力衰竭治療與循證醫(yī)學的β受體阻滯劑為比索洛爾、美托洛爾和卡維地洛。本研究中美托洛爾組治療后血漿BNP濃度較對照組明顯降低，以及左心室射血分數(shù)和CO的改善均可說明上述觀點。但是β受體阻滯劑的負性肌力、負性心率、負性傳導等藥理作用限制了β受體阻滯劑在CHF治療中的應用。前列腺素E1生物活性極強，具有多方面作用，能降低血小板的高反應和血栓素A2（TX-A2）水平，抑制血小板凝集，降低血小板活化，抑制炎癥反應，改善紅細胞的變形能力；可通過激活脂蛋白酶及促進甘油三酯水解，降低血脂和血黏度；能刺激血管內皮細胞產(chǎn)生組織型纖溶性物質（t-PA），產(chǎn)生直接溶栓作用；能增加血管平滑肌細胞內的CAMP含量，抑制血管平滑肌細胞的游離Ca2+，抑制血管交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，舒張血管平滑肌，擴張血管，改善微循環(huán)[14]。

本研究中,對老年慢性心力衰竭患者聯(lián)合使用美托洛爾和前列腺素E1治療后，血中BNP濃度降低，CO和LVFF有明顯改善，心功能顯著好轉，臨床癥狀明顯改善，與對照組及美托洛爾組相比均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。提示美托洛爾和前列腺素E1聯(lián)合治療能顯著的改善CHF患者的血流動力學，有效改善組織微循環(huán)，提高冠狀動脈血流量，增加心肌供血，降低心肌耗氧量，提高心肌細胞對缺血缺氧的耐受力，明顯提高心功能，從而有效治療CHF患者。

綜上所述,美托洛爾聯(lián)合前列腺素E1能通過多方面的作用，顯著提高CHF患者左心功能，改善左心室射血分數(shù)和CO，明顯降低異常升高的BNP水平，逆轉心室重塑，本研究結果顯示美托洛爾與前列腺素E1合用，能有效改善微循環(huán)，降低血漿BNP濃度，增加左心室射血分數(shù)和心血輸出量，有效的治療心力衰竭，明顯的提高臨床療效，縮短住院時間，是治療慢性充血性心力衰竭的有效方法之一，值得臨床參考。對于藥品資料中所提的短期內加重心力衰竭的風險，本研究暫末能觀察到，可能與樣本小有一定的關系，需進一步擴大樣本研究。

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（收稿日期：2014-02-14）