瑞舒伐他汀鈣聯合硫酸氫氯吡格雷對高脂血癥患者頸動脈內膜中層厚度的影響

文蕾，李輝，王麗

論著·臨床

瑞舒伐他汀鈣聯合硫酸氫氯吡格雷對高脂血癥患者頸動脈內膜中層厚度的影響

文蕾，李輝，王麗

目的探討瑞舒伐他汀鈣聯合硫酸氫氯吡格雷對中老年高脂血癥患者血脂、腫瘤壞死因子(TNF-α)、白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)水平及頸動脈內膜中層厚度(IMT)、斑塊面積的影響。方法將134例高脂血癥患者隨機分為觀察組70例，給予瑞舒伐他汀鈣10 mg、硫酸氫氯吡格雷75 mg口服，每天1次；對照組64例，僅給予硫酸氫氯吡格雷75 mg口服，每天1次。治療前、治療12周后，分別測定2組患者膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，血清TNF-α、IL-1、IL-6水平及IMT、斑塊面積。結果治療前2組患者TC、TG、LDL-C、HDL-C、TNF-α、IL-1、IL-6 、IMT、斑塊面積比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。與治療前比較，治療12周后對照組TG、TC、TNF-α、IL-1、IL-6均下降(P<0.05)，而LDL-C、HDL-C、IMT及斑塊面積均無明顯變化(P>0.05)；觀察組TG、TC、LDL-C、TNF-α、IL-1、IL-6均下降，IMT及斑塊面積均縮小，HDL-C升高(P<0.05)。治療12周后與對照組比較，觀察組TG、TC、LDL-C及TNF-α、IL-1、IL-6水平明顯降低(P<0.05)，HDL-C水平明顯升高(P<0.05)，IMT、斑塊面積顯著減小(P<0.05)。結論瑞舒伐他汀鈣聯合硫酸氫氯吡格雷能明顯降低高脂血癥患者血脂及炎性因子水平，減小頸動脈內膜中層厚度和斑塊面積。

瑞舒伐他汀鈣；硫酸氫氯吡格雷；高脂血癥；頸動脈內膜中層厚度；炎性因子

現代研究發現，患有高血脂癥的中老年患者，其頸動脈粥樣硬化的發生率也明顯增加，頸動脈內膜中層厚度(intima-media thickness，IMT)作為一個早期反映全身動脈粥樣硬化的指標，是心腦血管事件的獨立危險因素[1]。在動脈粥樣硬化的發生發展過程中，頸動脈IMT增厚是動脈粥樣硬化的亞臨床表現[2]。本研究以中老年高脂血癥患者為研究對象，探討瑞舒伐他汀鈣聯合硫酸氫氯吡格雷對高脂血癥患者頸動脈IMT、斑塊面積及炎性因子的影響及作用機制，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2013年5月—2013年11月收治老年高脂血癥患者134例，均無家族遺傳史，無嚴重心、腦、腎等合并癥。入組標準：(1)原發性高脂血癥；(2)患者均符合“中國成人血脂異常防治指南”標準[3](TC≥6.22 mmol/L，TG≥2.26 mmol/L，LDL-C≥4.14 mmol/L，HDL-C≤1.04 mmol/L)；(3)所有入選對象均簽訂知情同意書，自愿參加。排除標準：(1)嚴重心臟病、腎病綜合征、肝腎功能異常等；(2)糖尿病、高血壓；(3)大量飲酒、抽煙等不良生活習慣；(4)近期有出血傾向；(5)腦血管病急性期。患者年齡51～84歲。隨機分為觀察組70例，其中男33例，女37例；年齡44～71(55.0±11.9)歲；身高151～178(165.2±6.0)cm；體質量62～86(70.3±8.9)kg。對照組64例，其中男30例，女34例；年齡43～72(56.0±10.1)歲；身高152～180(166.1±6.2)cm；體質量63～85(69.3±9.1)kg。2組患者在性別、年齡、身高、體質量方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 觀察組口服瑞舒伐他汀鈣片(商品名托妥，南京正大天晴制藥有限公司生產)10 mg 、硫酸氫氯吡格雷(商品名泰嘉，深圳信立泰藥業股份有限公司生產)75 mg，每天1次；對照組僅口服硫酸氫氯吡格雷75mg，每日1次。2組入組前均停服其他降脂藥物，并進行2周清洗期。

1.3 檢測指標及方法 治療前、治療12周后，2組患者分別清晨抽取肘靜脈血10 ml，靜置數分鐘后以2 000 r/min離心15 min，將分離后血清標本收集于2 ml的EP管中，保存于-20℃冰箱，備用。(1)血脂及炎性因子：采用酶法測定血脂(試劑盒購自上海恒盛生物科技有限公司)；TNF-α、IL-1、IL-6采用酶聯免疫吸附法測定(試劑盒購自上海恒遠生物科技有限公司)。(2)IMT測定：用德國SIEMENS630型彩色經顱多普勒超聲儀，探頭頻率為7.5 MHz。探查患者雙側頸總動脈、頸動脈分叉處、頸內動脈起始處、頸外動脈。掃查頸總動脈全程、頸內外動脈長軸及短軸切面，于心室舒張期測量血管長軸切面最厚處為IMT，每次分別測量3個心動周期，取其平均值作為IMT，將內膜局部隆起增厚IMT>1.2 mm為斑塊形成。

2 結 果

2.1 血脂水平 治療前2組患者TG、TC、LDL-C、HDL-C比較差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前比較，治療12周后，對照組TG、TC均下降(P<0.05)、LDL-C、HDL-C均無明顯變化(P>0.05)；觀察組TG、TC、LDL-C下降(P<0.05)、HDL-C明顯升高(P<0.05)。治療12周后，觀察組TG、TC、LDL-C明顯低于對照組(P<0.05)，HDL-C明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療前后血脂比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05

2.2 炎性因子水平 治療前2組患者TNF-α、IL-1、IL-6比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。與治療前比較，治療12周后2組TNF-α、IL-1、IL-6均下降(P<0.05)，且觀察組較對照組降低明顯(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后TNF-α、IL-1、IL-6比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05

2.3 IMT、斑塊面積 治療前2組患者IMT、斑塊面積比較，差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前比較，治療12周后對照組無明顯變化(P>0.05)，觀察組則明顯縮小(P<0.05)。與對照組治療后比較，觀察組均明顯縮小(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后IMT、斑塊面積比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05

2.4 不良反應 2組患者治療過程中不良反應均較輕微，未出現肌肉疼痛、橫紋肌溶解癥，未做特殊處理，隨著治療時間的延長不良反應逐漸減少直至消失，未出現病例脫落情況。

3 討 論

動脈粥樣硬化是一種由脂質沉積和炎性反應途徑共同作用的慢性系統性炎性疾病，尤其是LDL-C被氧化可以形成引起血管損傷的重要因子，破壞血管屏障功能，使血液中的脂質和單核細胞沉積于內皮下間隙，誘發血管收縮功能障礙，引起血管內皮細胞出現損傷，形成泡沫細胞，血管平滑肌細胞增殖、凋亡，并加速血小板的黏附和聚集，出現血栓和自身免疫反應，最終導致動脈粥樣硬化形成[4～6]。

本研究顯示，對照組治療前后LDL-C、HDL-C、IMT、斑塊面積無明顯變化，而觀察組治療后較治療前LDL-C、IMT、斑塊面積明顯下降及縮小，HDL-C明顯升高。治療12周后，觀察組較對照組TG、TC、LDL-C明顯下降，HDL-C明顯升高，TNF-α、IL-1、IL-6明顯下降，IMT及斑塊面積明顯縮小，差異均有統計學意義(P<0.05)，表明瑞舒伐他汀鈣聯合硫酸氫氯吡格雷不僅能顯著改善高脂血癥患者血脂水平，還能較好地改善血管內皮功能，降低炎性因子的產生和釋放。AS的發生、發展與血管內皮功能、TNF-α、IL-1、IL-6等炎性因子及多種體液因素之間的相互作用有關，而內皮功能障礙是動脈粥樣硬化的始動環節，同時動脈粥樣硬化又可加重內皮功能失調，AS形成進程中單核細胞釋放大量的TNF-α、IL-1、IL-6等炎性因子，這些炎性因子尤其是TNF-α進一步激活中性粒細胞和內膜細胞以及誘導NF-κB活性增強觸發炎性反應，引發炎性級聯反應，最終導致內皮細胞功能障礙，加速動脈粥樣硬化的發展[7，8]。本研究還發現高脂血癥患者頸動脈IMT都普遍偏高，甚至出現斑塊，反映出高脂血癥患者都存在全身動脈粥樣硬化情況，是心腦血管病的高危人群，治療后觀察組患者血脂及IMT都普遍下降，斑塊面積減小，顯示出聯合用藥不僅能夠降脂調脂，還能使IMT變薄，穩定、減小斑塊面積。

瑞舒伐他汀鈣屬于羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，阻止HMG-CoA還原酶轉變為甲羥戊酸，減少肝臟合成膽固醇，使肝臟LDL受體合成增加，周圍血中TC和LDL-C被肝臟大量攝取并清除，顯著降低血清LDL-C水平，減少LDL-C穿過動脈內皮進入血管壁，引發血管收縮、炎性反應等[9]。氯吡格雷是一種新型血小板聚集抑制劑，選擇性地抑制ADP與其血小板受體的結合及繼發的ADP介導的糖蛋白CPIII x/IIIa 復合物的活化，因此可抑制血小板聚集。研究證明，氯吡格雷可縮小動脈粥樣硬化斑塊面積，減少內膜增生性病變，大大降低了心腦血管事件的發生率，這與其抗血栓作用和抑制動脈硬化斑塊的作用有關[10]。瑞舒伐他汀增強骨髓內皮祖細胞增殖、遷移和體外生存能力，修復損傷的血管內皮，并抑制脂質過氧化反應[11]，使不穩定斑塊轉化為穩定斑塊，抑制動脈粥樣硬化的進程[12]。宋少鵬[13]研究發現瑞舒伐他汀能顯著降低不穩定型心絞痛患者血清TNF-α和IL-6 水平，改善心肌缺血癥狀，是治療不穩定型心絞痛的理想藥物。

總之，動脈粥樣斑塊的形成原因比較復雜，對于高脂血癥患者，降脂的同時改善患者血管內皮功能，抑制炎性反應，從而降低心腦血管事件的發生。

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Theeffectofrosuvastatincalciumcombinedwithclopidogrelhydrogensulfateoncarotidintimamediathicknessinpatientswithhyperlipidemia

WENLei,LIHui,WANGLi.

DepartmentofNeurology,theThirdCentralHospitalofBao-ding,HebeiProvince,Baoding071000,China

ObjectiveTo observe the effect of rosuvastatin calcium combined with clopidogrel on blood lipid, serum tumor necrosis factor-α(TNF-α), interleukin-1 (IL-1), interleukin-6 (IL-6) level and carotid artery intima-media thickness (IMT),as well as the effect on plaque area,in elderly patients with hyperlipidemia.Methods134 patients with hyperlipidemia were randomly divided into the observation group of 70 cases, with rosuvastatin calcium 10 mg, clopidogrel hydrogen sulfate 75 mg orally, 1 times a day; 64 patients in control group only

clopidogrel hydrogen sulfate, 75 mg orally, 1 times a day. Before treatment, after 12 weeks of treatment, 2 groups of patients' total cholesterol (TC) were measured,total triglyceride (TG), high density lipoprotein cholesterol (HDL-C), low density lipoprotein cholesterol (LDL-C), serum TNF-α, IL-1, IL-6 and IMT, plaque area were measured and recorded.ResultsBefore treatment, there were no significant differences of 2 groups' TC, TG, HDL-C, LDL-C, TNF-α, IL-1, IL-6, IMT, plaque area, (P>0.05). Compared with those before treatment, 12 weeks after the treatment, control group's TG, TC, TNF-α, IL-1,IL-6 were decreased (P<0.05), and LDL-C, HDL-C, IMT and plaque area had no significant changes (P>0.05); observation group's TG, TC, LDL-C, TNF-α, IL-1, IL-6 were decreased, IMT and plaque area were reduced, HDL-C increased (P<0.05). After 12 weeks of treatment, compared with the control group, the observation group's TG, TC, LDL-C and TNF-α, IL-1, IL-6 levels were significantly lower (P<0.05), HDL-C levels were significantly elevated (P< 0.05), IMT, plaque area was significantly reduced (P<0.05).ConclusionRosuvastatin calcium combined with clopidogrel hydrogen sulfate could significantly decrease the blood lipid and inflammatory factor level in patients with hyperlipidemia,reduce the carotid intima-media thickness and plaque area.

Rosuvastatin calcium; Clopidogrel hydrogens sulfate; Hyperlipidemia; Carotid artery intima-media thickness; Inflammatory factors

071000 河北省保定市第三醫院神經內科

10.3969/j.issn.1671-6450.2014.06.011

2014-03-25)