氨氯地平聯合卡托普利治療原發性高血壓有效性 與安全性的Meta分析

童隨陽，夏豪，劉小熊，王欣，李磊

氨氯地平聯合卡托普利治療原發性高血壓有效性 與安全性的Meta分析

童隨陽，夏豪，劉小熊，王欣，李磊

目的系統評價氨氯地平聯合卡托普利治療高血壓病的有效性及安全性。方法檢索中國生物醫學文獻數據庫(1978—2013年12月)、中國期刊全文數據庫(1994—2013年12月)、維普數據庫(1999—2013年12月)、萬方數據庫(1990—2013年12月)、PUBMED(1990—2013年12月)、Cochrane Library(2013第12期)。納入氨氯地平聯合卡托普利(聯合組)與單用卡托普利(單藥組)治療原發性高血壓的隨機對照試驗，由2位研究員獨立篩選并提取資料，采用Jadad質量評分評價納入研究的質量，采用RevMan5.2進行Meta分析。結果共檢索到文獻355篇，按照納入和排除標準，最終篩選12篇進行 Meta 分析。Meta 分析結果：聯合組有效性高于單藥組，差異有統計學意義(OR=4.06，95%CI 2.85～5.79，P<0.01)；聯合組不良反應發生率與單藥組比較差異無統計學意義(OR=1.35，95%CI 0.35～5.14，P=0.66)。結論氨氯地平聯合卡托普利治療高血壓的療效優于單用卡托普利，但安全性二者無顯著差異。

氨氯地平；卡托普利；高血壓；有效性；安全性；Meta分析

高血壓是最常見的慢性病，也是心腦血管病最主要的危險因素，其主要并發癥有腦卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性腎臟病等。高血壓不僅致殘率、致死率高，而且嚴重消耗醫療和社會資源，給家庭和國家造成沉重負擔。國內外實踐證明，高血壓是可以預防和控制的疾病；降低高血壓患者的血壓水平，可明顯減少腦卒中及心臟病事件，顯著改善患者的生存質量，有效降低疾病負擔[1]。本研究通過對氨氯地平聯合卡托普利與單用卡托普利在治療高血壓方面的臨床隨機對照試驗(RCT)進行Meta分析，以探討氨氯地平聯合卡托普利與單用卡托普利治療高血壓病有效性及安全性的差異，以期為臨床應用提供更多參考。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準

1.1.1 研究類型： 隨機對照試驗，無論是否進行分配隱藏或采用盲法，語種不限。

1.1.2 研究對象： 納入研究對象為符合“中國高血壓防治指南2010”診斷標準：即安靜狀態下收縮壓(SBP)≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和/或舒張壓(DBP)≥90 mm Hg[1]。排除有嚴重心腦血管疾病、有嚴重呼吸系統疾病，肝、腎功能障礙者和糖尿病者，腎動脈狹窄等引起的繼發性高血壓。年齡和性別不限。

1.1.3 干預措施： 聯合組給予氨氯地平聯合卡托普利口服；單藥組只給予卡托普利口服。

1.1.4 結局標準： 藥物有效率和不良事件發生率。根據1993年衛生部《新藥臨床研究指導原則》，藥物治療高血壓有效性判定標準：顯效為DBP下降≥10 mm Hg并降至正常范圍，或雖未降至正常但DBP下降≥20 mm Hg；有效為DBP下降未達10 mm Hg，但降至正常，或雖未降至正常但DBP下降10～19 mm Hg，或SBP下降≥30 mm Hg；無效為療效未達到有效標準。不良反應為試驗過程中發生的任何藥物引起的不良反應事件[2]。

1.2 文獻檢索 以“氨氯地平”“卡托普利”“高血壓”為關鍵詞檢索中國生物醫學文獻數據庫(1978—2013年12月)、中國期刊全文數據庫(1994—2013年12月)、維普數據庫(1999—2013年12月)、萬方數據庫(1990—2013年12月)；以“captopril”“amlodipine”“hypertension”等為檢索詞檢索PUBMED(1990—2013年12月)、Cochrane Library(2013第12期)。

1.3 資料提取 獨立閱讀所獲文獻題目和摘要,在排除明顯不符合納入標準的文獻后,閱讀可能符合納入標準的文獻全文,以確定是否符合納入標準。使用統一的數據提取表提取，提取資料主要包括一般資料(題目、作者姓名、發表日期和文獻來源)、研究特征(研究對象的一般情況、各組患者的基線可比性、干預措施)、測量指標(平均收縮壓、舒張壓變化)與試驗相關的不良反應。

1.4 質量評價 所選文獻使用Jadad改良法制定的量表進行評價。(1)隨機序列的產生：恰當為2分，不清楚為1分，不恰當為0分；(2)分配隱藏：恰當為2分，不清楚為1分，不恰當或未使用為0分；(3)盲法：恰當為2分，不清楚為1分，不恰當為0分；(4)撤出與退出：有描述為1分，未描述為0分。1～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究。

1.5 統計學方法 采用Cochrane協助網提供的RevMan5.0軟件進行Meta分析。采用優勢比(OR)為效應量，對多個研究結果進行合并，并計算95%可信區間(CI)。各納入研究結果間的異質性采用I2檢驗。當各研究間有統計學同質性時(P>0.05，I2<50%)，采用固定效應模型進行Meta分析；如各研究間存在統計學異質性時(P≤0.05，I2≥50%)，分析其異質性來源，對可能導致異質性的因素進行亞組分析。

2 結 果

2.1 納入文獻基本情況 最初檢索到文獻355篇，其中國內296篇，國外59篇，按照納入及排除標準，共有12篇符合要求，其中11篇為中文文獻，1篇為英文文獻。聯合組(氨氯地平+卡托普利)共782例，單藥組(卡托普利)共666例。研究過程中，聯合組發生不良反應69例；單藥組發生不良反應44例。各文獻的基本情況比較見表1。

2.2 納入文獻的質量評價 納入的12篇文獻中有11篇采用隨機分組，但并未描述隨機的具體方法，僅有1篇文獻未說明是否采用隨機分組。納入的所有文獻中僅有1篇對有無退出或失訪例數進行詳細描述，有8例中途退出或失訪。按照Jadad評分12篇文獻中有11篇為高質量研究，1篇文獻為低質量研究。各文獻質量評價見表1。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 有效性評價： 12項研究[3～14]報道了有效例數。各研究間不存在異質性(P=0.44，I2=1%)，故采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，OR=4.06，95%CI 2.85～5.79，總效應檢驗Z=7.75，P<0.01，表明聯合組與單藥組治療原發性高血壓有效性有顯著性差異，且聯合組的降壓效果優于單藥組。見圖1。

圖1 聯合組和單藥組治療原發性高血壓有效性的森林圖

2.3.2 不良反應： 6項研究[5，6，11～14]報告發生不良反應共113例。各研究間存在異質性(P<0.01，I2=86%)，故采用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示，OR=1.35，95%CI 0.35～5.14，總效應檢驗Z=0.44，P=0.66，表明聯合組與單藥組治療原發性高血壓安全性無顯著性差異。見圖2。

表1 納入資料的基本情況

圖2 聯合組和單藥組治療原發性高血壓安全性的森林圖

2.3.3 發表偏倚： 以各研究的OR值為橫坐標，OR對數值標準誤(SE)為縱坐標繪制成漏斗圖。聯合組和單藥組有效率和不良反應率合并分析漏斗圖顯示：圖形左右不對稱，也不成下寬上窄的倒漏斗圖，提示存在發表性偏倚，可能與陰性文獻難于發表有關。見圖3、4。

圖3 聯合組和單藥組有效率合并分析漏斗圖

圖4 聯合組和單藥組不良反應率合并分析漏斗圖

2.3.4 敏感度分析： 在本研究有效性和安全性指標的Meta分析中，逐一排除某研究重新進行Meta分析后的結果與未排除前比較，改變不明顯，在轉變模型進行Meta分析后，結果改變同樣不明顯，說明此次Meta分析結果較可靠。

3 討 論

高血壓是一種由于高級神經中樞功能失調而引起的全身性疾病，其發病的主要環節在于小動脈痙攣使外周阻力增加，血壓升高[15]。鈣拮抗劑加 ACEI 是常見的聯合用藥之一。氨氯地平是第三代二氫吡啶類鈣拮抗劑，作用機制主要是與失活狀態的鈣通道相結合，抑制血管平滑肌細胞的Ca2+內流，抑制交感神經末梢釋放去甲腎上腺素，使血漿兒茶酚胺濃度下降，使小動脈擴張[16]；該藥與受體部位作用發生緩慢，使其擴張血管作用平穩，因而明顯減少了由于快速擴張血管所引起的不良反應[17]。卡托普利是特異性ACEI，其降壓機制是通過抑制血管緊張素轉化酶，達到擴張血管的作用；另外，卡托普利能夠抑制醛固酮的分泌，減少鈉水潴留，改善患者的心肌功能，降低血壓[18]，還能減慢心率，達到降壓和改善心功能作用[19]。氨氯地平等鈣離子拮抗劑常見的不良反應有肢端水腫、面部潮紅、心悸、眩暈、頭痛等[20]。其中以水腫發生率最高，水腫通常不是由液體潴留所致，多半是由于前毛細血管擴張和后毛細血管反射性收縮增加末端靜壓所致[21]。卡托普利等血管緊張素抑制劑主要不良反應為咳嗽，其次為過敏反應、腎功能損害、低血壓、低血糖、心律失常、再生障礙性貧血等[22]。干咳與ACEI類藥物使緩激肽、前列腺素聚積，刺激肺部神經末梢，使支氣管痙攣有關[23]。由于ACEI有擴靜脈作用，故可抵消二氫吡啶類鈣拮抗劑常見的踝部水腫[24]。因此，基于以上氨氯地平和卡托普利的作用機制，聯合用藥可產生協同作用，聯合組降壓效果優于單藥組。隨著循證醫學的發展，越來越多的證據顯示聯合用藥能夠發揮協同作用，更好地降低血壓，改善高血壓患者的預后[25]，有效降低心腦血管病病死率和病殘率,使更多的高血壓患者用藥更加有效、合理、經濟、安全[26，27]。

本研究表明氨氯地平聯合卡托普利降低血壓的效果均優于卡托普利單藥，但總的不良反應發生率二者無明顯差別，可能與納入文獻及樣本量過少有關。鑒于本研究的結果論據不夠充分，納入的樣本量較少，質量偏低，論證強度受到一定限制。故仍需大量大樣本、高質量國內外的隨機臨床對照試驗來進一步研究以使結果更有說服力。建議在今后的研究中進行多中心、大樣本的隨機對照雙盲試驗，以得出更為可靠的結論指導臨床應用。

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Efficacyandsafetyofamlodipinepluscaptoprilforthetreatmentofessentialhypertension:AMeta-analysis

TONGSuiyang,XIAHao,LIUXiaoxiong,WANGXin,LILei.

DepartmentofCardiology,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,China

XIAHao,E-mail:xiaohao1966@163.com

ObjectiveTo assess the efficacy and safety of amlodipine plus captopril for the treatment of essential hypertension.MethodsRetrieval review published paper in Chinese Biomedical Literature Database (1978—December, 2013), China Academic Journal (1994—December,2013), VIP database (1999—December,2013), Articles Database (1990—December, 2013), PUBMED (1990—December, 2013), Cochrane Library (December, 2013). Included amlodipine and captopril (combined group) with captopril alone (monotherapy) treatment of essential hypertension randomized controlled trials, the researchers from the two independent screening and extract data, using Jadad quality score quality of the studies included in the review, using RevMan5.2 for the Meta-analysis.Results355 papers were retrieved, according to the inclusion and exclusion criteria, finally included 12 paper for Meta-analysis. Meta-analysis: effectiveness of the combined group is higher than the monotherapy group, the difference was statistically significant (OR=4.06,95% CI 2.85-5.79,P<0.01); incidence of adverse reactions in combined group and monotherapy group showed no statistically significant differences (OR =1.35, 95% CI 0.35-5.14,P=0.66).ConclusionAmlodipine combining captopril has better curative effect than single captopril in the treatment of hypertension, but the safety has no obvious difference.

Amlodipine; Captopril; Hypertension; Effect; Safety; Meta-analysis

國家自然科學基金資助項目(No.81270184)

430060 武漢大學人民醫院心血管內科

夏豪，E-mail:xiaohao1966@163.com

10.3969/j.issn.1671-6450.2014.06.026

2014-02-26)